“치료에 반응하지 않던 돌연변이도 회복 가능”… 낭포성 섬유증 정밀약물의 가능성

낭포성 섬유증(Cystic Fibrosis, CF)은 정상적인 호흡을 힘들게 만드는 유전성 희귀질환으로, 폐와 소화기관에 끈적한 점액이 축적돼 생명을 위협한다. 특히 CF는 유년기부터 증상이 나타나며, 폐 감염, 호흡곤란, 소화장애 등 심각한 합병증을 동반한다.

최근 미국 밴더빌트대학교의 라스 플라테(Lars Plate) 교수와 옌스 마일러(Jens Meiler) 교수 공동 연구팀은 PNAS에 발표한 연구에서, 기존 FDA 승인 치료제에 반응하지 않던 CF 환자의 특정 변이형에 대해 새로운 약물 반응성 회복 가능성을 확인했다. 이번 연구는 ‘맞춤형 정밀의학’의 실현을 한 걸음 더 앞당겼다는 평가를 받고 있다.

CF는 CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) 유전자에 이상이 생기면서 발생한다. 현재까지 CFTR의 기능을 회복시켜주는 약물들이 개발돼 일부 환자에게는 획기적인 치료 효과를 보이고 있지만, 전체 환자의 약 3%는 ‘비반응성 돌연변이’로 인해 치료 혜택을 보지 못하고 있다.

이번 연구의 제1저자인 엘리 프리츠 맥도널드(Eli Fritz McDonald) 박사는 실제 낭포성 섬유증으로 20세에 사망한 사촌 ‘아날리즈’의 사례에서 연구의 영감을 받았다. 아날리즈는 당시 사용 가능한 치료제에 반응하지 않는 CFTR 변이형을 가진 환자였다.

연구팀은 다양한 CFTR 변이형 중 특히 ‘접힘(folding) 오류’로 인해 기능을 상실하는 단백질에 주목했다. 일부 FDA 승인 치료제는 이 구조적 결함을 보정해주는 ‘코렉터(corrector)’ 약물 두 가지를 조합하여 사용한다. 그러나 특정 변이형에서는 이 약물 조합조차 효과를 보지 못한다.

플라테와 마일러 교수팀은 계산 기반 단백질 구조 생물학과 화학 생물학 실험 기술을 융합하여 비반응성 CFTR 단백질의 불안정성을 분석했고, 여기에 **보완적 돌연변이(suppressor mutation)**를 삽입함으로써 단백질의 구조적 안정성을 높였다. 그 결과, 일부 비반응성 변이형에서도 기존 치료제에 대한 반응성이 회복되는 놀라운 결과가 도출되었다.

이번 연구는 단일한 약물이 모든 CF 환자에게 효과를 보이지 않는다는 점에서, 정밀의학 기반 ‘맞춤형 치료제 조합’을 통해 환자 맞춤 치료가 가능하다는 실마리를 제공한다.

플라테 교수는 “모든 환자가 효과적인 치료제를 갖는 세상을 꿈꾼다”며 “이번 연구는 환자별 유전자형에 따른 약물 조합 설계를 현실로 끌어올릴 가능성을 보여준다”고 밝혔다. 연구는 미국 국립심장폐혈액연구소와 국립일반의학연구소(NIGMS)의 지원을 받아 진행됐다.

맥도널드 박사는 현재 세인트주드 아동병원(St. Jude Children’s Research Hospital)에서 소아질환의 분자적 원인을 연구 중이며, CF 유전자형 기반 치료 접근의 확산에 기여하고 있다.