100만 명 유전체에서 찾은 비만·당뇨 보호 변이, FNIP1이 새 치료표적 될까

비만과 당뇨병, 지방간 등 대사질환 위험을 낮추는 데 관여할 가능성이 있는 새로운 유전자 경로가 대규모 인간 유전체 연구에서 확인됐다. 국제학술지 네이처에 8월 5일 발표된 연구는 미국과 유럽, 아시아 등 3개 대륙의 103만2116명을 대상으로 단백질을 만드는 유전자 영역을 분석했다.

연구진은 혈중 중성지방과 HDL 콜레스테롤의 비율을 에너지 대사 상태를 보여주는 지표로 활용했다. 이 비율이 높을수록 내장지방과 간 지방, 인슐린 저항성, 당화혈색소와 혈압, 염증지표가 높은 경향이 확인됐다. 연구에서는 이 지표와 관련된 독립적인 유전자 59개를 찾아냈으며, 그중 23개는 이미 승인된 약물이나 임상시험 단계 약물의 표적과 관련돼 있었다.

가장 눈길을 끈 것은 FNIP1 유전자다. 매우 드문 단백질 절단 변이를 가진 사람은 전체 분석에서 약 0.01%에 불과했지만 중성지방 대 HDL 비율이 낮고 간 지방과 혈당이 적었으며, 지방이 상대적으로 유리한 형태로 분포하는 특성을 보였다. 관상동맥질환과 제2형 당뇨병 등 심혈관·대사질환의 위험도 약 60% 낮게 나타났다.

연구진은 사람의 간세포와 생쥐 실험을 통해 기전을 추가로 확인했다. FNIP1 관련 경로를 억제하면 지방 분해와 미토콘드리아의 지방산 산화가 증가하고, 고지방 식사를 한 생쥐에서 체중 증가와 간 지방 축적이 줄며 인슐린 민감도가 개선됐다. 연구진은 간의 에너지 대사를 활성화하는 경로가 보호 효과의 일부를 설명할 수 있다고 분석했다.

하지만 특정 유전자 변이가 있다는 사실과 그 유전자를 약물로 억제하는 것은 같은 문제가 아니다. 사람은 태어날 때부터 변이를 가지고 살아왔지만 성인에게 약물을 투여해 FNIP1 신호를 갑자기 줄였을 때 다른 장기에서 예상하지 못한 부작용이 생길 수 있다. 실제 치료제 개발을 위해서는 표적의 안전 범위와 투여기간을 별도로 확인해야 한다.

또한 연구 결과를 개인의 유전자검사로 비만 여부를 예측하는 데 바로 적용하기는 어렵다. FNIP1 변이는 극히 드물며 일반적인 체중과 혈당은 수많은 유전자와 식습관, 활동량, 수면, 사회환경이 함께 결정한다. 보호 변이가 없다는 이유로 대사질환이 생긴다고 단정할 수도 없다.

이번 연구가 주목받는 이유는 매우 많은 사람의 유전체를 비교해 자연적으로 질병 위험이 낮은 사람의 생물학적 특징을 찾아냈다는 데 있다. 이런 접근은 특정 유전자의 기능을 억제했을 때 장기간 안전할 가능성을 인간 자료에서 먼저 추정할 수 있어 신약 개발의 새로운 전략으로 활용되고 있다.

현재로서는 FNIP1을 겨냥한 비만이나 당뇨 치료제가 승인된 것은 아니다. 체중과 혈당 관리에는 균형 잡힌 식사와 규칙적인 신체활동, 필요한 경우 검증된 약물치료가 우선이다. 이번 연구는 향후 심혈관·대사질환 치료제가 에너지 소비와 간 지방 대사를 직접 조절하는 방향으로 확장될 가능성을 보여준 기초자료로 볼 수 있다.