인텔리아 테라퓨틱스, 간독성 신호로 CRISPR 유전자치료 임상 일시 중단

미국 보스턴 소재의 유전자치료 전문기업 인텔리아 테라퓨틱스(Intellia Therapeutics)가 간독성 신호가 포착되면서 주요 파이프라인의 임상시험을 일시 중단했다. 이번 조치로 회사 주가는 발표 직후 44% 급락해 14.34달러까지 떨어졌다.

인텔리아가 중단을 결정한 임상은 CRISPR 기반 유전자편집 치료제 ‘넥스-Z(Nex-Z)’를 평가 중인 3상 두 건이다. 해당 치료제는 트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTR) 환자를 대상으로 하며, 심장형(ATTR-CM)과 말초신경형(ATTR-PN) 두 적응증으로 나뉘어 진행 중이었다. 이번 일시 중단은 ATTR-CM 시험에서 한 환자에게서 4등급 간 효소 수치 상승과 총 빌리루빈 증가가 동시에 보고되면서 내려진 결정이다.

회사에 따르면 해당 환자는 즉시 입원해 집중 관찰 및 치료를 받고 있으며, 현재 회복 경과를 모니터링 중이다. 인텔리아는 과거에도 넥스-Z 투여 환자에게서 간 효소 상승 사례가 일부 보고된 바 있으나, 이번 사례는 간 효소와 빌리루빈 수치가 모두 임상 중단 기준을 초과한 첫 사례였다. 존 레너드(John Leonard) CEO는 “이번 결과는 전통적으로 약물 유발 간손상을 평가할 때 사용하는 하이의 법칙(Hy’s Law)에 해당한다”며 “안전성 확보를 위해 즉각적인 중단이 불가피했다”고 밝혔다.

레너드 CEO는 이번 현상이 넥스-Z 투여 후 3주 이상 경과한 시점에서 나타났다고 설명했다. 그는 “이전에도 유사한 시점에 간 효소 상승이 관찰된 환자가 있었으나, 이번 사례는 증상이 더 뚜렷하다”고 말했다. 일반적으로 CRISPR 치료제 전달에 사용되는 지질나노입자(LNP)는 투여 직후 1~2일 내 일시적 간 효소 상승을 유발할 수 있으나, 이번 사례는 시차가 길어 LNP 자체의 문제 가능성은 낮다고 덧붙였다.

현재 인텔리아는 원인 규명과 재개 방안을 논의 중이다. 레너드 CEO는 “아직 구체적인 위험 요인이나 예측 인자를 단정할 수 없다”며 “데이터·안전성 모니터링위원회(DSMB) 및 외부 자문단과 협의해 대응 전략을 마련 중”이라고 전했다. 그는 “문제 해결에는 수 주가 걸릴 것으로 예상되지만, ATTR 프로그램 외의 다른 임상에는 영향이 없다”고 덧붙였다. 실제로 인텔리아의 또 다른 후보물질인 ‘론보구란 지클루메란(Lonvoguran Ziclumeran)’은 유전성 혈관부종 환자를 대상으로 임상을 계속 진행 중이다.

넥스-Z는 간에서 TTR 유전자를 비활성화시켜 이상 단백질 생성을 차단하는 1회 투여형 유전자치료제로, 기존의 RNA 간섭치료제나 단백질 억제제 대비 근본적인 치료 가능성을 제시해왔다. 경쟁사 알나일람(Alnylam), 브릿지바이오(BridgeBio), 화이자(Pfizer)가 ATTR 치료 시장을 주도하는 가운데, 인텔리아는 넥스-Z로 차세대 혁신 치료 시장 진입을 노리고 있었다.

업계에서는 이번 일시 중단이 인텔리아의 개발 일정에 단기적인 차질을 줄 것으로 보면서도, 심각한 장기적 위기로 번질 가능성은 낮다고 분석한다. 한 바이오 업계 관계자는 “간 효소 상승은 유전자치료제 임상에서 빈번히 관찰되는 현상으로, 원인 규명 후 임상이 재개될 가능성이 높다”며 “다만 3상 일정이 몇 주 이상 지연될 경우 상업화 시점이 미뤄질 수 있다”고 말했다.

인텔리아는 향후 간독성 원인에 대한 추가 분석과 예방 프로토콜을 마련한 뒤, 규제당국과 협의를 거쳐 임상 재개 시점을 결정할 예정이다.