조엔자정(레니올리십인산염)

12세 이상 소아 및 성인에서의 활성화된 PI3K 델타 증후군(activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS)의 치료

이 약은 음식과 상관없이 복용한다. 이 약은 통째로 삼켜야 하며, 자르거나 부수거나 씹어서 복용하면 안 된다. 체중 45kg 이상인 12세 이상 소아 및 성인 환자는 이 약을 1회 1정(레니올리십으로서 70mg)씩 12시간 간격으로 1일 2회 복용한다. 체중 45kg 미만 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 복용 시간을 6시간 이상 잊은 경우, 예정된 다음 복용 시간에 다음 용량을 복용한다. 이 약을 복용한 후 1시간 이내에 구토한 경우에는 가능한 한 빨리 이 약을 다시 복용한다. 이 약을 복용한 후 1시간 이후에 구토한 경우에는 추가로 다시 복용해서는 안되며, 다음 예정된 시간에 복용한다. 임신 가능성이 있는 여성은 임신 여부를 확인한 후 이 약의 투여를 시작해야 한다.

이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해하다. 동물 실험 결과 기관형성기간 동안 이 약을 투여받은 랫드와 토끼에서 기형 등 배태자 독성이 관찰되었다. 이러한 독성은 AUC 기준으로 사람 최대 권장 용량(MRHD)의 2~6배 높은 노출에서 발생하였다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료를 시작하기 전에 임신 여부에 대해 확인해야 하며, 임부에게는 태아에 대한 잠재적인 위험성을 알려야 한다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 복용 중단 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자

1) 간 장애 환자 간 장애 환자는 임상 연구에 포함되지 않았다. 간 장애가 이 약의 약동학 및 안전성에 미치는 영향에 대한 충분한 자료가 없다. 간 장애 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

1) 임상시험에서의 이상반응 이 약의 안전성 자료는 12세 이상 소아 및 성인 APDS 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험(2201 임상시험)과 추가 공개 임상시험(2201E1 임상시험)에 근거하였다. 37명의 환자가 이 약 70mg을 1일 2회 최소 60주 동안 투여받았고, 이 중 81%의 환자가 96주 이상 투여받았다. 이 약 투여 기간의 중앙값은 약 3년이었고, 5명의 환자가 5년 이상 투여받았다. 2201 임상시험에서 관찰된 이상반응은 표 1에 제시하였다. 표 1 임상시험에서 이 약 투여 환자 2명 이상에서 발생하거나 위약 투여 환자보다 발생 빈도가 더 높은 모든 이상반응 기관계 분류 약물이상반응 2201 임상시험 이 약군 (N=21) 명(%) 위약군 (N=10) 명(%) 감염 및 기생충감염 부비동염 4

(19) 0 신경계 장애 두통 5

(24) 2

(20) 피부 및 피하조직장애 아토피 피부염 1 3

(14) 0 탈모 2

(10) 0 심장 장애 빈맥 2 2

(10) 0 위장관 장애 설사 2

(10) 0

(0) 전신장애 및 투여 부위 병태 피로 2

(10) 1

(10) 발열 2

(10) 0 근골격계 및 결합조직 장애 등허리 통증 2

(10) 0 경부 통증 2

(10) 0 1. 아토피 피부염: 아토피 피부염과 습진을 포함 2. 빈맥: 빈맥과 동성빈맥을 포함

2) 특정 이상반응

(1) 실험실적 검사 이상 이 약을 투여받은 환자 7명(33%)에서 절대 중성구 수(ANC)는 500~1500 cells/μL를 보였고, ANC 500cells/μL인 환자는 없었다. 중성구 감소증과 관련된 감염은 보고되지 않았다.

(2) 체중 증가 공개 임상시험(n=37)에서 5명의 환자(14%)가 체중 증가를 경험했다. 일부 환자는 과체중 또는 비만이 되었다.

(3) 시판 후 사용에서 보고된 이상반응 이 약의 시판 후 사용에서 보고된 이상반응은 다음과 같다. 이러한 이상반응들은 불명확한 규모의 집단에서 자발적으로 보고되므로 빈도를 신뢰할 만하게 추정하거나 약물과의 인과성을 입증하는 것이 항상 가능하지는 않다. - 면역계: 과민성(아나필락시스) - 피부 및 피하조직장애: 탈락성 발진

1) 면역 관련 이상반응 혈액암 또는 고형암 치료 시 다른 PI3K 델타 억제제를 투여받은 환자에서 중증 감염, 중증 피부 이상반응(SCARs), 폐렴, 중증 설사/대장염, 간독성과 같은 심각하고 때로는 치명적인 면역 관련 이상반응이 발생하였다. 이 약은 혈액암 또는 고형암 치료에 허가되지 않았다. APDS 환자 대상 임상시험에서 이 약과 관련하여 중대한 면역 관련 이상반응은 보고되지 않았다. 이 약으로 치료를 시작하기 전 심각한 간독성 및 중증 피부 반응의 가능성에 대해 확인해야 하며, 치료 기간 중 환자의 상태를 면밀히 모니터링 해야 한다.

2) 예방 접종 이 약 치료 중에 생백신, 약독화 백신을 접종하는 경우 백신의 효과가 감소할 수 있다.

3) 운전 및 기계 작동에 미치는 영향 이 약이 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향은 없거나 무시할 만하다.

1) 강력한 CYP3A4 억제제: 이 약은 CYP3A4의 기질로, 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸과 병용 투여하면 이 약의 노출이 2배 이상 증가하므로, 이 약과 강력한 CYP3A4 억제제와는 병용 투여하지 않는다.

2) 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제: 이 약은 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제와 병용 시 이 약의 노출이 감소하여 효능이 감소할 수 있다. 따라서 이 약과 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제와는 병용 투여하지 않는다. 생리학 기반 약물 동태(PBPK) 모델을 활용한 시뮬레이션 결과, 리팜피신(강력한 CYP3A4 유도제) 및 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)는 이 약의 AUC 0-12hr 를 각각 최대 78% 및 58% 감소시킬 수 있다.

3) BCRP, OATP1B1/3 기질: 이 약은 BCRP, OATP1B1, OATP1B3의 기질인 로수바스타틴과 병용 시 로수바스타틴의 전신 노출이 2배로 증가한다. 이 약과 BCRP, OATP1B1 또는 OATP1B3 기질의 약물과 병용 투여하지 않는다.

4) 중등도 CYP3A4 억제제: PBPK 모델 기반 시뮬레이션 결과, 에리스로마이신(중등도 CYP3A4 억제제)은 이 약의 AUC 0-12hr 를 60% 증가시킬 수 있다. 하지만 레니올리십 농도가 더 높아질 가능성도 배제할 수 없다. 이 약과 중등도 CYP3A4 억제제와 병용 투여 시, 이상반응이 증가할 수 있다. 따라서 이 약과 중등도 CYP3A4 억제제는 병용 투여하지 않는다. 만일 병용 투여가 불가피한 경우, 환자의 상태를 면밀히 모니터링하고, 이상반응 발생 여부에 대해 주의 깊게 관찰한다.

5) CYP2D6 및 P-gp 억제제: 퀴니딘(강력한 P-gp 및 CYP2D6 억제제)은 이 약의 전신 노출에 영향을 미치지 않는다. 이 약은 P-gp 및 CY2D6의 민감한 기질이 아니다.

6) 경구피임약: 레보노르게스트렐과 에티닐에스트라디올이 함유된 단상성 경구 피임약과 병용할 경우, 이 약은 에티닐에스트라디올의 AUC inf 및 C max 을 각각 32%, 25% 증가시켰으나, 레보노르게스트렐의 C max 또는 AUC inf 에는 영향을 미치지 않았다. 에티닐에스트라디올과 레보노르게스트렐이 함유된 복합 경구피임약의 효능은 이 약과의 병용으로 저해되지 않을 것으로 예상된다.

7) 제산제: 이 약의 용해도는 pH 의존적이고, pH가 높을수록 용해도는 감소한다. 그러나 APDS 환자에서 제산제(H2 수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제) 병용은 이 약의 전신 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

8) 기타: 이 약과 병용에 따른 카페인(CYP1A2 기질), 푸로세마이드(OAT1/3 기질), 메트포르민(MATE1, MATE2-K, OCT2 기질)의 전신 노출에 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

1) 임부 동물 실험 결과에 근거하여 이 약은 태아에게 유해하다. 임부에게 이 약 투여에 따른 주요 선천적 결함, 유산, 또는 기타 모체 및 태아에 대한 부작용 등 약물 관련 위험성을 평가한 자료는 없으나, 생식독성시험에서 임신 랫드 및 토끼에 기관형성 기간동안 이 약 경구투여 시 AUC 기준으로 MRHD의 2-6배 노출에 해당하는 용량에서 태아의 기형 등 배태자 독성이 발생하였다. 임부에게는 태아의 잠재적 위험성을 알려야 한다.

2) 수유부 이 약 또는 그 대사체가 모유 수유중인 영아나 모유로의 이행 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 비임상 약동학/독성학 자료에서 이 약은 모유로 이행된다. 모유 수유 중인 영아에게 이 약으로 인한 중대한 약물이상반응이 발생할 수 있으므로 이 약을 투여하는 동안 및 복용 중단 후 1주일 동안 모유 수유를 중단한다.

3) 가임 여성 임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 복용하는 동안 효과적인 피임을 하여야 하며, 복용 중단 후 1주일까지 피임을 지속해야 한다. 12세 미만의 소아 환자 및 체중 45kg 미만 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 이 약의 임상시험에서 65세 이상의 환자에는 투여되지 않았다. 과량투여가 발생한 경우, 환자에게 약물이상반응의 징후나 증상이 있는지 모니터링한다. 이 약의 과량투여 시 환자의 활력징후 모니터링뿐만 아니라 임상적 상태 관찰을 포함한 적절한 대증치료를 실시해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약을 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 원래의 용기에 넣어 보관한다.