테빔브라주(티슬렐리주맙)

절제 불가능, 국소 진행성 또는 전이성 식도편평세포암 환자에서의 1차 치료로서 백금 기반 항암화학요법과의 병용요법 이전 백금 기반 항암화학요법 치료를 지속할 수 없거나 투여 이후에 재발 또는 진행된 절제 불가능, 재발성, 국소진행성 또는 전이성 식도편평세포암 성인 환자에서의 단독요법 국소 진행성, 절제 불가능 또는 전이성 HER-2 음성 위 또는 위식도 접합부 선암 환자에서 1차 치료로서 백금 및 플루오로피리미딘 기반 항암화학요법과의 병용요법 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 국소 진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암에서 종양세포의 PD-L1발현(TC)이 ≥50%인 환자에서의 1차 치료로서 페메트렉시드 및 백금 포함 항암화학요법과의 병용요법 국소 진행성 또는 전이성 편평 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료로서 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 알부민결합-파클리탁셀과의 병용요법 이전에 항암화학요법을 받은 적이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서의 단독요법. 다만 EGFR 또는 ALK 변이가 확인된 환자는 이 약을 투여하기 전에 이러한 변이에 대한 승인된 치료제를 투여한 후에도 질병의 진행이 확인된 경우여야 한다. 절제 가능한(종양 크기 4 cm 이상 또는 양성 림프절) 비소세포폐암 환자의 치료로서 수술 전 보조요법(neoadjuvant)으로 백금 기반 항암화학요법과의 병용요법 및 이어서 수술 후 보조요법(adjuvant)으로 단독요법 확장병기의 소세포폐암 환자에서의 1차 치료로서 에토포시드 및 백금기반 항암화학요법과의 병용요법 전이성 또는 근치적 수술이 불가능한 재발성 비인두암 환자의 1차 치료로서 젬시타빈 및 시스플라틴과의 병용요법

이 약의 치료는 암치료 경험이 있는 의사의 감독하에 진행되어야 한다. 이 약을 다음 환자에 투여 시, PD-L1 발현은 식품의약품안전처에서 이 약의 사용에 적합하게 허가받은 동반진단 의료기기를 사용하여 평가한다. 이 약과 페메트렉시드 및 백금 포함 항암화학요법과의 병용요법으로 국소 진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암에서의 1차 치료 이 약의 권장용량은 표 1을 참고한다. 이 약을 병용요법으로 투여하는 경우, 해당 병용 제제의 허가사항을 참고한다. 이 약과 항암화학요법의 병용투여에서, 두 약물을 같은 날에 투여하는 경우, 이 약을 항암화학요법보다 먼저 투여한다. 표1. 이 약에 대한 권장 용량 적응증 권장 용량 및 용법 치료 기간 이 약의 단독요법 이전에 항암화학요법을 받은 적이 있는 ESCC 매 3주마다 200 mg 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다. 이전에 항함화학요법을 받은 적이 있는 NSCLC 이 약의 병용요법 1차 ESCC 1차 G/GEJ 1차 NSCLC 1차 SCLC 1차 NPC 매 3주마다 200 mg 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다. 절제가능 (종양 크기 ≥4 cm 또는 림프절 전이 양성) NSCLC 매 3주마다 200 mg (수술전 보조요법) 3 주기 또는 4 주기 동안 또는 근치적 수술을 방해하는 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 발생할때까지 항암화학요법과 병용하는 수술 전 보조요법. 수술 전 보조요법 및 수술 후, 이 약의 단독으로 보조요법을 진행한다. (보조요법에 대한 자세한 정보는 아래 행을 참조한다). 매 6주마다 400 mg (보조요법) 보조요법으로, 이 약은 최대 8 주기 동안 또는 질병 재발 또는 전이 또는 허용불가능한 독성이 발생할 때까지 단독투여한다. 항암화학요법과 병용하는 수술전 보조요법 및 수술이 보조요법 전에 선행되어야 한다 (수술전 보조요법에 대한 자세한 정보는 위의 행을 참조한다). 단독요법 또는 병용요법으로써 이 약의 용량 감량은 권장되지 않는다. 이 약은 표2에 기술된 바에 따라 일시적인 중단이나 영구중지가 이루어져야 한다. 면역-관련 약물이상반응 관리에 대한 상세 지침은 “사용상의 주의사항의 4. 일반적 주의” 항에 기술되어 있다. 표 2. 이 약의 용량 조절 권장사항 면역-관련 약물이상반응 중증도 1 용량 조절 폐염증 2등급 일시 중단 2, 3 재발성 2등급; 3등급 또는 4등급 영구 중단 3 간염 ALT 또는 AST 가 정상상한치 (ULN)의 3배초과~8배이거나 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배를 초과~3배 일시 중단 2, 3 ALT 또는 AST이 ULN의 8배를 초과하거나 총 빌리루빈이 ULN의 3배를 초과 영구 중단 3 발진 3등급 일시 중단 2, 3 4등급 영구 중단 3 중증 피부 이상반응 (SCARs) SJS 또는 TEN을 포함한 의심되는 SCARs 일시 중단 2, 3 SJS 또는 TEN이 의심되는 경우, 적절한 전문의와 논의하여 SJS/TEN이 배제된 경우를 제외하고 치료를 재개해서는 안 된다. SJS 또는 TEN을 포함한 확인된 SCARs 영구 중단 결장염 2등급 또는 3등급 일시 중단 2, 3 재발성 3등급; 4등급 영구 중단 3 근염/횡문근융해증 2등급 또는 3등급 일시 중단 2, 3 재발성 3등급; 4등급 영구 중단 3 갑상선 저하증 2등급, 3등급 또는 4등급 갑상선 저하증은 치료를 중지하지 않고 대체요법으로 관리 가능하다. 갑상선 항진증 3등급 또는 4등급 일시 중단 2 3등급 또는 4등급이 2등급 이하로 호전되고 항갑상선 치료로 조절될 경우 코르티코스테로이드 점진적 감량 후 이 약의 치료유지를 고려할 수 있다. 그렇지 않을 경우, 치료는 중지되어야 한다. 부신 부전 2등급 HRT에 의해 조절될 때까지 치료 중지를 고려한다 3등급 또는 4등급 일시 중단 3 HRT로 조절되고, 2등급 이하로 개선되는 3등급 또는 4등급에 대해서는, 필요한 경우, 코르티코스테로이드 점진적 감량 후 이 약의 계속 투여를 고려할 수 있다. 그렇지 않은 경우, 치료를 중단해야 한다 3 . 뇌하수체염 2등급 HRT에 의해 조절될 때까지 치료 중지를 고려한다 3등급 또는 4등급 일시 중단 2, 3 HRT로 조절되고, 2등급 이하로 개선되는 3등급 또는 4등급에 대해서는, 필요한 경우, 코르티코스테로이드 점진적 감량 후 이 약의 계속 투여를 고려할 수 있다. 그렇지 않은 경우, 치료를 중단해야 한다 3 . 1형 당뇨병 3등급 이상 고혈당증 (포도당 250 mg/dl 또는 13.9 mmol/l)과 관련 있는 1형 당뇨이거나 케톤산증과 관련 있는 경우 일시 중단 인슐린 치료로 2등급 이하로 개선되는 3등급 또는 4등급에 대해서는, 필요한 경우, 대사 조절이 이루어진 후 이 약의 계속 투여를 고려할 수 있다. 그렇지 않은 경우, 치료를 중단해야 한다. 신기능 장애를 동반하는 신장염 2등급 (크레아티닌이 베이스라인의 1.5배초과~3배이거나 ULN의 1.5배 초과~3배 ) 일시 중단 2, 3 3등급 (크레아티닌이 베이스라인의 3배를 초과하거나 ULN의 3배초과~6배) 또는 4등급 (크레아티닌이 ULN의 6배 초과) 영구 중단 3 심근염 2등급, 3 등급 또는 4 등급 영구 중단 3 신경 독성 2등급 일시 중단 2, 3 3등급 또는 4등급 영구 중단 3 췌장염 3등급 췌장염 또는 3등급 또는 4등급 혈청 아밀라아제 또는 리파아제 레벨 증가 (ULN의 2배 초과) 일시 중단 2, 3 4등급 영구 중단 3 기타 면역-관련 이상반응 3등급 일시 중단 2, 3 재발성 3등급; 4등급 영구 중단 3 기타 약물이상반응 주입 관련 반응 1등급 이후 주입 반응 예방을 위해 전처치를 고려한다. 주입 속도를 50%까지 감소시킨다. 2등급 주입 일시 중단 증상이 해소되거나 1등급으로 감소되었을 때, 주입속도를 50%까지 감소시켜 주입을 재개한다. 3등급 또는 4등급 영구 중단 ALT = alanine aminotransferase, 알라닌 아미노전이효소, AST = = aspartate aminotransferase, 아스파르트산 아미노전이효소, HRT= hormone replacement therapy호르몬 대체 요법, SJS = Stevens-Johnson syndrome, 스티븐스-존슨 증후군, TEN = toxic epidermal necrolysis독성 표피 괴사 용해, ULN = upper limit normal정상상한치 1 독성 등급은National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0)에 따라 분류한다. 뇌하수체염 등급은 NCI-CTCAE v5.0에 따라 분류한다. 2 코르티코스테로이드 점진적 감량 최소 1개월 이후 완전반응 또는 부분반응 (0~1등급)을 보인 환자에 대해 재개한다. 코르티코스테로이드 시작 후 12주 이내에 완전 소실 또는 부분 소실이 나타나지 않거나, 또는 코르티코스테로이드 시작 후 12주 이내에 프레드니손을 10 mg/day 이하 (또는 동등한 용량)로 감량할 수 없는 경우, 영구 중단한다. 3 프레드니손의 개시 용량은 1~2mg/kg/day이고, 이후 최소 1달에 걸쳐 10mg/day (또는 동등한 용량)이하로 점진적 감량을 진행하도록 권장된다. 폐염증인 경우 최초 용량은 2~4 mg/kg/day로 권장된다. 소아 (18세 미만) 18세 미만 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 가능한 데이터가 없다. 고령자 (65세 이상) 65세 이상 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다 (“사용상 주의사항의12. 전문가를 위한 정보” 참조). 신장애 환자 경증 또는 중등증 신장애가 있는 환자에 대해 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 용법·용량은 확립되지 않았다(“사용상 주의사항의 12. 전문가를 위한 정보” 참조). 간장애 환자 경증 또는 중등증 간장애가 있는 환자에 대해 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에 대한 용법·용량은 확립되지 않았다(“사용상 주의사항의 12. 전문가를 위한 정보” 참조). 이 약은 정맥 투여용으로만 사용한다. 이 약은 주입으로 투여해야 한다. 멸균, 비발열성, 저단백 결합 0.2 혹은 0.22 m 내장 또는 부착형 필터가 있는 정맥라인을 통해 투여해야 한다. 200mg 용량으로 이 약의 첫 주입은 60분에 걸쳐서 투여해야한다. 만약 첫번째 주입을 잘 견딘 경우, 후속 주입은 30분에 걸쳐서 투여할 수 있다. 절제 가능 NSCLC 보조 요법에서, 400mg용량에서 이 약의 첫 주입은 90분 걸쳐서 투여해야 한다. 만약 첫번째 주입을 잘 견딘 경우, 두 번째 주입은 60분 동안 투여해야 한다. 만약 두번째 주입을 잘 견딘 경우, 후속 주입은 30분에 걸쳐서 투여한다. 정맥내 일시주사(push) 혹은 단회 일시주사 (Single Bolus Injection)로 투여해서는 안 된다. 이 약의 투여 전 이 약의 희석에 대한 지시사항은 “사용상 주의사항의 10. 적용상의 주의”를 참조한다. 다른 의약품을 함께 혼합하거나, 같은 정맥라인을 통해 함께 투여해서는 안 된다.

이 약 또는 이 약의 구성 성분에 과민한 자 자가면역질환이 있거나 만성적 또는 재발성 자가면역질환의 과거력이 있는 환자

1) 안전성 프로파일 요약 단독요법으로서의 티슬렐리주맙의 안전성 단독요법으로 이 약의 안전성 프로파일은 9건의 연구(BGB-A317-001, BGB-A317-102, BGB-A317-203, BGB-A317-204, BGB-A317-208, BGB-A317-209, BGB-A317-301, BGB-A317-302, BGB-A317-303 )의 통합 데이터 세트(N= 2,390)를 기반으로 하며, ESCC 환자 307명, NSCLC 환자 639명, HCC 환자 655명, 고전적 호지킨 림프종(cHL) 환자 70명과 함께 다양한 다른 유형의 고형 종양 환자 719 명이 이 약을 1회 용량이상 치료받았다. 환자들이 200 mg 매 3주마다 투여를 포함한 다양한 용법으로 투여받은 BGB A317-001 연구를 제외하고, 이 약은 200 mg 용량으로 매 3주마다 정맥 주입으로 투여되었다. 2,390명의 환자 중, 38.3%는 6개월 이상 노출되었고 22.8%는 12개월 이상 노출되었다. 가장 흔하게 보고된 약물이상반응 (ADR)은 (이 약을 단독요법으로 투여 시 20% 이상의 빈도로 보고된) 피로와 아스파르트산 아미노전이효소 증가였다. 가장 흔하게 보고된 3/4등급 약물이상반응은 (이 약을 단독요법으로 투여 시 2% 이상의 빈도로 보고된) 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 혈액 빌리루빈 증가와 피로였다. 사망을 초래한 약물이상반응은 환자의 0.3%에서 보고되었고 폐염증(0.1%), 간염(0.1%), 및 호흡 곤란(0.04%)이었다. 병용요법으로서의 티슬렐리주맙의 안전성 항암화학요법과 병용요법으로서 이 약의 안전성 프로파일은NSCLC 환자 723명, SCLC 환자 244명, ESCC 환자 339명, G/GEJ 선암 환자513명 및 NPC 환자 131명을 대상으로 한 9건의 연구(BGB-A317-205, BGB-A317-206, BGB-A317-304, BGB-A317-305, BGB-A317-306, BGB-A317-307, BGB-A317-309, BGB-A317-312, BGB-A317-315)의 통합 데이터 세트(N= 1,950)를 기반으로 한다. 환자들이 선행 요법 및 수술 후 보조 요법으로 매 6주마다 400 mg으로 티슬렐리주맙을 투여 받았던 BGB-A317-315연구를 제외하고, 티슬렐리주맙을 매 3주마다 200 mg을 정맥 주입으로 투여하였다. 1,950명의 환자 중, 56.5%가 6개월 이상 이 약에 노출되었고, 31.9%는 12개월 이상 이 약에 노출되었다. 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은(이 약을 항암화학요법과 병용요법으로 투여 시 20% 이상의 빈도로 보고된) 피로, 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 설사 및 발진이었다. 가장 흔하게 보고된 3/4등급 약물이상반응은 (이 약을 항암화학요법과 병용요법으로 투여 시 2% 이상의 빈도로 보고된) 피로, 저칼륨혈증, 발진, 알라닌 아미노전이효소 증가 및 아스파르트산 아미노전이효소 증가였다. 사망을 초래한 약물이상반응은 환자의 0.8%에서 보고되었고, 폐염증(0.3%), 심근염(0.2%), 호흡 곤란(0.2%), 간염(0.1%), 결장염(0.1%), 저칼륨 혈증(0.1%) 및 근육염(0.1%)을 포함한다.

2) 임상시험으로부터의 약물 이상반응 요약 이 약 단독요법 및 이 약과 항암화학요법과 병용요법에 관련한 약물이상반응은 표 1에 MedDRA기관계 대분류에 따라 기술되어 있다. 각 기관계 대분류에서, 약물이상반응은 빈도에 따라 제시되었고 빈도가 가장 높은 약물이상반응이 먼저 기술되었다. 각 빈도 그룹에서, 약물이상반응은 중대성이 감소하는 순으로 제시되었다. 또한, 각 약물이상반응에 대해 해당되는 빈도 범주는 다음 범례(CIOMS III)를 따른다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ 1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ 1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ 1/1,000) 매우 드물게( 1/10,000), 알 수 없음(가용데이터로부터 추정불가). 표 1. 단독요법(N=2,390) 및 항암화학요법과 병용요법(N=1,950)에서 이 약의 약물이상반응 주요 기관계 대분류 이 약 단독요법 N = 2,390 이 약과 항암화학요법의 병용요법 N = 1,950 약물이상반응 모든 등급 n(%) 3-4등급 n(%) 빈도 범주 (모든 등급) 모든 등급 n(%) 3-4등급 n(%) 빈도 범주 (모든 등급) 각종 면역계 장애 쇼그렌 증후군 0 0 - 2 (0.10) 0 흔하지 않게 면역 혈소판 감소증 # 0 0 - 1 (0.05) 1 (0.05) 드물게 면역-매개 방광염 # 0 0 알 수 없음 0 0 알 수 없음 각종 내분비 장애 갑상선 저하증 1 306 (12.80) 2 (0.08) 매우 흔하게 311 (15.95) 5 (0.26) 매우 흔하게 갑상선 항진증 2 147 (6.15) 1 (0.04) 흔하게 152 (7.79) 1 (0.05) 흔하게 갑상선염 3 27 (1.13) 0 흔하게 14 (0.72) 1 (0.05) 흔하지 않게 부신 부전 4 13 (0.54) 5 (0.21) 흔하지 않게 17 (0.87) 9 (0.46) 흔하지 않게 뇌하수체염 5 4 (0.17) 0 흔하지 않게 9 (0.46) 1 (0.05) 흔하지 않게 대사 및 영양 장애 고혈당증 6 191 (7.99) 34 (1.42) 흔하게 204 (10.46) 18 (0.92) 매우 흔하게 저칼륨혈증 7 181 (7.57) 46 (1.92) 흔하게 334 (17.13)* 88 (4.51) 매우 흔하게 당뇨병 8 23 (0.96) 10 (0.42) 흔하지 않게 32 (1.64) 20 (1.03) 흔하게 각종 신경계 장애 길랭-바레 증후군 1(0.04) 1(0.04) 드물게 1 (0.05) 1 (0.05) 드물게 뇌염 9 0 0 - 1 (0.05) 1 (0.05) 드물게 중증 근육 무력증 0 0 - 1 (0.05) 1 (0.05) 드물게 각종 눈 장애 포도막염 10 6 (0.25) 0 (0.00) 흔하지 않게 3 (0.15) 1 (0.05) 흔하지 않게 각종 심장 장애 심근염 11 14 (0.59) 4 (0.17) 흔하지 않게 23 (1.18) * 4 (0.21) 흔하게 심낭염 2 (0.08) 0 (0.00) 드물게 1 (0.05) 1 (0.05) 드물게 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침 359 (15.02) 5 (0.21) 매우 흔하게 293 (15.03) 5 (0.26) 매우 흔하게 호흡 곤란 180 (7.53)* 23 (0.96) 흔하게 180 (9.23)* 13 (0.67) 흔하게 폐염증 12 114 (4.77)* 40 (1.67) 흔하게 151 (7.74)* 37 (1.90) 흔하게 각종 위장관 장애 설사 13 281 (11.76) 20 (0.84) 매우 흔하게 395 (20.26) 35 (1.79) 매우 흔하게 구내염 14 74 (3.1) 7 (0.29) 흔하게 181 (9.28) 22 (1.13) 매우 흔하게 결장염 15 22 (0.92) 8 (0.33) 흔하지 않게 20 (1.03)* 8 (0.41) 흔하게 췌장염 16 19 (0.79) 14 (0.59) 흔하지 않게 54 (2.77) 19 (0.97) 흔하게 간담도 장애 간염 17 61 (2.55)* 31 (1.30) 흔하게 73 (3.74)* 33 (1.69) 흔하게 피부 및 피하 조직 장애 발진 18 420 (17.57) 33 (1.38) 매우 흔하게 418 (21.44) 57 (2.92) 매우 흔하게 소양증 270 (11.30) 1 (0.04) 매우 흔하게 198 (10.15) 3 (0.15) 흔하게 백반증 19 15 (0.63) 0 흔하지 않게 6 (0.31) 0 흔하지 않게 다형성 홍반 4 (0.17) 2(0.08) 흔하지 않게 1 (0.05) 0 드물게 스티븐스-존슨 증후군 1 (0.04) 1(0.04) 드물게 0 0 - 독성 표피 괴사 용해 #, * 0 0 알 수 없음 0 0 알 수 없음 근골격 및 결합 조직 장애 관절통 229 (9.58) 4 (0.17) 흔하게 227 (11.64) 3 (0.15) 매우 흔하게 근육통 48 (2.01) 0 흔하게 80 (4.10) 3 (0.15) 흔하게 관절염 20 25 (1.05) 4 (0.17) 흔하게 21 (1.08) 4 (0.21) 흔하게 근염 21 18 (0.75) 5 (0.21) 흔하지 않게 14 (0.72)* 4 (0.21) 흔하지 않게 신장 및 요로 장애 신장염 22 6 (0.25) 1 (0.04) 흔하지 않게 8 (0.41) 4 (0.21) 흔하지 않게 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 23 614 (25.69) 52 (2.18) 매우 흔하게 796 (40.82) 81 (4.15) 매우 흔하게 발열 24 355 (14.85) 9 (0.38) 매우 흔하게 360 (18.46) 11 (0.56) 매우 흔하게 임상 검사 아스파르트산 아미노전이효소 증가 503 (21.05) 79 (3.31) 매우 흔하게 590 (30.26) 42 (2.15) 매우 흔하게 알라닌 아미노전이효소 증가 453 (18.95) 45 (1.88) 매우 흔하게 597 (30.62) 41 (2.1) 매우 흔하게 혈액 빌리루빈 증가 25 31 2(13.05) 58 (2.43) 흔하게 271 (13.90) 18 (0.92) 매우 흔하게 혈액 알칼리 인산분해효소 증가 175 (7.32) 27 (1.13) 흔하게 132 (6.77) 5 (0.26) 흔하게 손상, 중독 및 시술 합병증 주입 관련 반응 26 113 (4.73) 3 (0.13) 흔하게 123 (6.31) 12 (0.62) 흔하게 1 갑상선 저하증은 대표용어로 갑상선 저하증, 면역-매개 갑상선 저하증, 항-갑상선 항체 증가, 유리 티록신 감소, 유리 삼-요오드티로닌 감소, 삼-요오드티로닌 감소, 갑상선 호르몬 감소, 원발성 갑상선 저하증, 중추성 갑상선 저하증 및 티록신 감소를 포함한다. 2 갑상선 항진증은 대표용어로 갑상선 항진증, 면역-매개 갑상선 항진증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소, 유리 삼-요오드티로닌 증가, 유리 티록신 증가, 티록신 증가 및 삼-요오드티로닌 증가를 포함한다. 3 갑상선염은 대표용어로 갑상선염, 자가 면역성 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 무통성 갑상선염, 아급성 갑상선염을 포함한다. 4 부신 부전은 대표용어로 부신 부전, 애디슨병, 글루코코르티코이드 결핍, 면역-매개 부신 부전, 원발성 부신 부전 및 이차성 부신 피질부전을 포함한다. 5 뇌하수체염은 대표용어로 뇌하수체염, 뇌하수체기능저하증 및 림프구성 뇌하수체염을 포함한다. 6 고혈당증은 대표용어로 고혈당증 및 혈당 증가를 포함한다. 7 저칼륨혈증은 대표용어로 저칼륨혈증과 혈액 칼륨 감소를 포함한다. 8 당뇨병은 대표용어로 당뇨병, 1형 당뇨병, 당뇨성 케톤산증, 당뇨성 케톤증, 케톤산증 및 성인 잠재성 자가 면역성 당뇨를 포함한다. 9 뇌염은 대표용어로 면역-매개 뇌염을 포함한다. 10 포도막염은 대표용어로 포도막염, 홍채염, 홍채 섬모체염 및 맥락 망막염을 포함한다. 11 심근염은 대표용어로 심근염, 면역-매개 심근염 및 자가면역 심근염을 포함한다. 12 폐염증은 대표용어로 폐염증, 면역-매개 폐 질환, 간질성 폐 질환 및 기질성 폐렴을 포함한다. 13 설사는 대표용어로 설사 및 배변 잦음을 포함한다. 14 구내염은 대표용어로 구내염, 입 궤양 형성, 구강 점막 미란 및 아프타성 궤양을 포함한다. 15 결장염은 대표용어로 결장염, 면역-매개 소장 결장염, 궤양성 결정염 및 자가 면역성 결장염을 포함한다. 16 췌장염은 대표용어로 아밀라아제 증가, 리파아제 증가, 췌장염, 자가 면역성 췌장염 및 급성 췌장염을 포함한다. 17 간염은 대표용어로 간염, 간 독성, 간 기능 이상, 면역-매개 간염, 약물-유발 간 손상, 간 손상 및 자가 면역성 간염을 포함한다. 18 발진은 대표용어로 발진, 반상-구진 발진, 습진, 홍반성 발진, 피부염, 탈락 피부염, 알레르기성 피부염, 구진 발진, 두드러기, 홍반, 피부 탈락, 약물 발진, 반상 발진, 건선, 농포성 발진, 여드름양 피부염, 소양성 발진, 태선형 각화증, 손 피부염, 면역-매개 피부염, 모낭성 발진, 급성 발열 호중구성 피부병, 결절 홍반, 육아종성 피부염, 결절성 발진, 유사 천포창 및 일과성 극세포 분리 피부병을 포함한다. 19 백반증은 대표용어로 백반증, 피부 색소 침착 저하, 피부 탈색소, 백색 피부증을 포함한다. 20 관절염은 대표용어로 관절염, 면역-매개 관절염 및 다발 관절염을 포함한다. 21 근염은 대표용어로 근염, 면역-매개 근염, 횡문근 융해 및 류마티스성 다발 근육통을 포함한다. 22 신장염은 대표용어로 신장염, 국소 분절성 사구체 경화증, 사구체 신염, 간질성 신세뇨관염, 면역-매개 신장 장애 및 면역-매개 신장염을 포함한다. 23 피로는 대표용어로 피로, 무력증, 병감(권태), 신체 기능 저하 및 기면을 포함한다. 24 발열은 대표용어로 체온 증가 및 발열 보고를 포함한다. 25 혈액 빌리루빈 증가는 대표용어로 혈액 빌리루빈 증가, 결합 빌리루빈 증가, 혈액 비결합 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈 혈증을 포함한다. 26 주입 관련 반응은 대표용어로 발진, 주입 관련 반응, 오한, 홍반성 발진, 알레르기성 비염, 두드러기, 약물 과민성, 후두 부종, 후두 폐쇄, 반상 발진, 소양성 발진, 얼굴 종창, 아나필락시스 반응, 각막 부종, 알레르기성 피부염, 약물 발진, 안면 부종, 치은 종창, 입술 부종, 입술 종창, 입 종창, 알레르기성 소양증, 혀 부종, 과민반응 및 1형 과민반응을 포함한다. 아나필락시스 반응 및 아나필락시스성 쇼크를 포함한 아나필락시스 증례가 시판 후 환경에서 보고되었다. * 치명적인 결과 포함. # 시판 후 환경에서 보고됨.

3) 자발적 보고와 문헌 증례에서 수집된 약물 이상 반응 (빈도 알 수 없음) 다음과 같은 약물 이상 반응은 자발적 증례 보고와 문헌 증례를 통해 이 약의 사용에 따른 시판 후 경험으로부터 얻은 것이다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 추정할 수 없으므로 알 수 없음으로 분류된다. 기관계 대분류 약물이상반응 피부 및 피하 조직 장애: 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN) 1 (4. 일반적 주의 참조). 1 치명적인 결과가 보고됨.

4) 특정 약물 이상반응 면역-관련 약물이상반응 아래 나열된 데이터는 임상연구에서 이 약을 단독 투여 시 약물이상반응에 대한 정보를 반영한다. 병용요법으로 이 약을 투여 시 약물이상반응에 대한 상세정보는 이 약의 단독요법과 비교하였을 때 임상적으로 유의미한 차이가 확인된 경우 제시되어 있다.

(1) 면역-관련 폐염증 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 폐염증은 2,390명의 환자 중 113명(4.7%)에서 발생하였고, 1등급(25명, 1%), 2등급(46명, 1.9%), 3등급(33명, 1.4%), 4등급(6명, 0.3%) 및 5등급(3명, 0.1%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 3.9개월(범위: 1일 ~ 55개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 6개월(범위: 1+일 ~ 48.2+ 개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 44명(1.8%)에서 영구 중단되었고, 40명(1.7%)에서 이 약 치료가 일시 중단되었다. 113명의 환자 중 81명(71.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 초회 용량 중앙값은 72.5 mg/day(범위: 5~ 1250 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 49일(범위: 1일 ~ 39.6+개월)이었다. +는 중도절단된 관찰결과를 나타낸다. 113명의 환자 중 74명(65.5%)은 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 113명의 환자 중 2명(1.8%)은 면역억제 치료를 받았다. 폐염증은 113명 중 55명(48.7%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 2.4개월(범위: 6일 ~ 33.7개월)이었다.

(2) 면역-관련 간염 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 간염은 2,390명의 환자 중 30명(1.3%)에서 발생하였고, 1등급(2명, 0.1%), 2등급(7명, 0.3%), 3등급(15명, 0.6%) 및 4등급(6명, 0.3%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.1개월(범위:1일 ~ 34.8개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 1.9개월(범위: 6일 ~ 6.6개월)이었다. 이 약은 6명(0.3%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 19명(0.8%)에서 일시 중단되었다. 30명의 환자 중 25명(83.3%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 100 mg/day(범위: 20 ~ 1250 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 64일(범위: 1일 ~ 50.9+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 30명의 환자 중 24명(80%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 30명의 환자 중 2명(6.7%)은 다른 면역억제 치료를 받았다. 간염은 30명 중 20명(66.7%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 27.5일(범위: 6일 ~ 6.6개월)이었다.

(3) 면역-관련 피부 이상반응 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 피부 이상반응은 2,390명의 환자 중 311명(13%)에서 발생하였고, 1등급(201명, 8.4%), 2등급(82명, 3.4%), 3등급(26명, 1.1%) 및 4등급 (2명, 0.1%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.5개월(범위: 1일 ~ 36.1개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 2.1개월(범위: 1일 ~ 61.6+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 3명(0.1%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는30명(1.3%)에서 일시 중단되었다. 311명의 환자 중 44명(14.1%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 30 mg/day(범위: 5 ~ 100 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 19일(범위: 1일 ~ 60.1+개월)이었다. +는 중도절단된 관찰결과를 나타낸다. 311명의 환자 중 19명(6.1%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 311명의 환자 중 2명(0.6%)은 면역억제 치료를 받았다. 피부 이상반응은 311명의 환자 중 208명(66.9%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간의 중앙값은 32일(범위: 1일 ~ 36.7개월)이었다.

(4) 면역-관련 결장염 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 결장염은 2,390명의 환자 중 19명(0.8%)에서 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(10, 0.4%) 및 3등급(8, 0.3%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 6개월(범위: 6일 ~ 26.5개월)이었고 사례 지속 기간의 중앙값은 26일(범위: 5일 ~ 26.7개월)이었다. 이 약은 5명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는10명(0.4%)에서 일시 중단되었다. 19명의 환자 중 17명(89.5%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 47.5 mg/day(범위: 30 ~ 312.5 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 29일(범위: 1일 ~ 29.7+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 19명의 환자 중 12명(63.2%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)으로 치료받았다. 19명 중 2명(10.5%)은 면역억제 치료를 받았다. 결장염은 19명의 환자 중 17명(89.5%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 26일(범위: 5일 ~ 26.7개월)이었다.

(5) 면역-관련 근염/횡문근융해증 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 면역-관련 근염/횡문근 융해는 2,390명의 환자 중 17명(0.7%)에서 발생하였고, 1등급(7명, 0.3%), 2등급(5명, 0.2%), 및 3등급(4명, 0.2%) 및 4등급(1명,0.04%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.6개월(범위:15일 ~ 39.2개월)이었고, 사례 지속 기간의 중앙값은 43일(범위: 5일 ~ 5.2개월)이었다. 이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는9명(0.4%)에서 일시 중단되었다. 17명의 환자 중 9명(52.9%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 75 mg/day(범위: 5 ~ 120 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 45일(범위: 6일 ~ 7.1개월)이었다. 17명의 환자 중 8명(47.1%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)으로 치료받았다. 17명의 환자 중 1명(5.9%)이 면역억제 치료를 받았다. 근염/횡문근 융해는 17명 중 13명(76.5%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한지속기간 중앙값은 40.5일(범위: 5일 ~ 5.2개월)이었다.

(6) 면역-관련 내분비병증 갑상선 장애 갑상선 저하증 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 299명(12.5%)에서 갑상선 저하증이 발생하였고, 1등급(137명, 5.7%), 2등급(160명, 6.7%), 3등급(1명, 0.04%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 3.7개월(범위: 1일 ~ 29.9개월)이었다. 사례지속기간의 중앙값은 10.3개월(범위: 1+일 ~ 56+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 2명(0.1%)에서 영구 중단되었고12명(0.5%)에서 일시 중단되었다. 299명의 환자 중 2명(0.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값 10 mg/day(범위: 5 ~10 mg/day)였고 투여 기간 중앙값은 1.9개월(범위: 20일 ~ 5.1+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 고용량 전신 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 없었다. 195명이 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선 저하증은 299명의 환자 중 103명(34.4%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 2.1개월(범위: 2.0일 ~ 27.0개월)이었다. 갑상선 항진증 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 118명(4.9%)에서 갑상선 항진증이 발생하였고, 1등급(95명, 4.0%), 2등급(22명, 0.9%) 및 3등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2.1개월(범위: 6일 ~ 39.4개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 2.1개월(범위: 8일 ~ 48.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 1명(0.04%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 7명(0.3%)에서 일시 중단되었다. 118명의 환자 중 3명(2.5%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 30 mg/day(범위: 20 ~ 50 mg/day)였고 투여 기간의 중앙값 26일(범위: 25일 ~ 29일)이었다. 1명이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 118명의 환자 중 19명(16.1%)이 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선 항진증은 118명의 환자 중 90명(76.3%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.4개월(범위: 8일 ~ 22.1개월)이었다. 갑상선염 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 25명(1%)에서 갑상선염이 발생하였고, 여기에는 1등급(12명, 0.5%) 및 2등급(13명, 0.5%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2개월(범위: 14일 ~ 20.7개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 7.3개월(범위: 20일 ~ 34.5+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고, 이 약의 치료는 5명(0.2%)에서 일시 중단되었다. 25명의 환자 중 2명(8%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 22.5 mg/day(범위: 15 ~ 30 mg/day)였고 투여 기간은 1.4개월(범위: 1.2개월 ~ 1.7개월)이었다. 고용량 전신 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 없었다. 25명의 환자 중16명(64%)은 호르몬 대체 요법을 받았다. 갑상선염은 25명 중 9명(36%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 2개월(범위: 20일 ~ 15.3개월)이었다. 부신 부전 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 12명(0.5%)에서 부신 부전이 발생하였고, 2등급(7명, 0.3%), 3등급 (4명, 0.2%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 9.7개월(범위: 1.4개월 ~ 16.9개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 추정 불가능하였다(범위: 1개월 ~ 27.9+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고, 이 약의 치료는10명(0.4%)에서 일시 중단되었다. 12명 모두 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 20mg/day(범위: 2.5 ~ 375 mg/day)였고 투여기간의 중앙값은 추정 불가능하였다(범위: 35일 ~ 30.8+개월). 12명 중 3명(25%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 부신 부전은 12 중 3명(25%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.9개월(범위: 30일 ~ 13.6개월)이었다. 뇌하수체염 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 6명(0.3%)에서 뇌하수체염이 발생하였고, 모두 2등급이었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 8.7개월(범위: 22일 ~ 16.2개월)이었다. 사례지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 70일 ~ 30+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 어떠한 환자에서도 영구 중단되지 않았고 1명(0.04%)에서 이 약 치료가 일시 중단되었다. 6명의 환자 중 5명(83.3%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량의 중앙값은 15 mg/day(범위: 5.0 ~ 112.5 mg/day)였다. 스테로이드 치료 기간 중앙값은 평가 불가능하였다(범위: 3.0일 ~ 29.8+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 6명의 환자 중 1명(16.7%)이 고용량 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 뇌하수체염은 6명 중 1명(16.7%)에서 소실되었다. 소실된 사례에 대한 지속 기간은 2.3개월이었다. 당뇨병 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 16(0.7%)명에서 당뇨병이 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(6명, 0.3%), 3등급(6명, 0.3%) 및 4등급(3명, 0.1%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 6.5개월(범위: 22일 ~ 36.1개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 2일 ~ 44.5+개월) +는 중도 절단된 관찰결과를 나타냈다. 이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 4명(0.2%)에서 일시 중단되었다. 당뇨병은 16명의 환자 중 2명(12.5%)에서 발생하였다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 22일(범위: 2일 ~ 3.6개월)이었다. 16명의 환자 중 14명(87.5%)이 당뇨병에 대해 인슐린을 투여받았다.

(7) 면역-관련 신장염 및 신기능 장애 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 5명(0.2%)에서 면역-관련 신장염 및 신기능 장애가 발생하였고, 1등급(1명, 0.04%), 2등급(3명, 0.1%), 및 3등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 2.1개월(범위: 15일 ~ 34.5개월)이었다. 사례 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다 (범위: 9일 ~ 16.2+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 1명(0.0.4%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 3명(0.1%)에서 일시 중단되었다. 5명의 환자 중 3명(60%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 90 mg/day(범위: 80 ~ 100 mg/day)였다. 투여 기간 중앙값은 도달하지 않았다(범위: 1.7+개월+ ~ 16+개월). +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 3명 모두 고용량 전신코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 5명의 환자 중 1명(20%)은 면역억제 치료를 받았다. 면역-관련 신장염 및 신 기능 장애는 5명의 환자 중 2명(40%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속 기간은 9일이었다.

(8) 면역-관련 심근염 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 15명(0.6%)에서 면역-관련 심근염이 발생하였고, 1등급(8명, 0.3%), 2등급(3명, 0.1%), 3등급(3명, 0.1%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 첫 투여 후 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 1.6개월(범위: 14일 ~ 33.6개월)이었고, 중앙값 사례지속기간의 중앙값은 5.1개월(4.0 ~ 26.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 이 약은 7명(0.3%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 8명(0.3%)에서 일시 중단되었다. 15명의 환자 중 10명(66.7%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 초회 용량 중앙값은 75 mg/day(범위: 20 ~ 200 mg/day)이었고 투여 기간 중앙값은 28.5일(범위: 1일 ~ 2.4+개월)이었다. +는 중도 절단된 관찰결과를 나타낸다. 15명 중 9명(60%)이 고용량 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≥40 mg/day 또는 이에 상응하는 용량으로 정의됨)를 투여받았다. 15명의 환자 중 1명(6.7%)은 면역억제 치료를 받았다. 심근염은 15명 중 9명(60%)에서 소실되었다. 모든 소실된 사례에 대한 지속기간 중앙값은 1.2개월(범위: 4일 ~ 15.6개월)이었다.

(9) 주입 관련 반응 이 약의 단독요법으로 치료받은 환자에서, 2,390명의 환자 중 113명(4.7%)에서 주입 관련 반응이 발생하였고, 1등급(74명, 3.1%), 2등급(36명, 1.5%), 3등급(2명, 0.1%) 및 4등급(1명, 0.04%) 사례가 포함되었다. 113명 중 23명(20.4%)이 코르티코스테로이드로 치료받았다. 이 약은 4명(0.2%)에서 영구 중단되었고, 이 약의 치료는 17명(0.7%)에서 일시 중단되었다. 아나필락시스 반응과 아나필락시스성 쇼크를 포함한 아나필락시스 증례가 시판 후 환경에서 보고되었다.

(10) 실험실적 이상 이 약의 단독요법에 대한 9개의 통합 연구와 이 약과 항암화학요법의 병용요법에 대한 9개의 통합 연구 데이터 세트로부터 일상적인 혈액학 또는 생화학 실험실 검사치에서 임상적으로 유의미한 이상이 표 2에 제시되었다. 표 2. 이 약의 단독요법(N=2,390) 및 항암화학요법과의 병용요법(N=1,950)에서 베이스라인 대비 심화된 실험실적 이상 이 약의 단독요법 N=2,390 이 약과 항암화학요법의 병용요법 N=1,950 실험실적 이상 매개변수* 모든 등급 n(%) 3-4등급 n(%) 빈도 범주 (모든 등급) 모든 등급 n(%) 3-4등급 n(%) 빈도 범주 (모든 등급) 혈액학적 매개변수 헤모글로빈 증가 91 (3.9) 2 (0.1) 흔하게 39 (2.1) - 흔하게 헤모글로빈 감소 905 (38.8) 108 (4.6) 매우 흔하게 1559

(82) 269 (14.2) 매우 흔하게 백혈구 감소 372

(16) 19 (0.8) 매우 흔하게 1454 (76.5) 443 (23.3) 매우 흔하게 림프구 증가 44

(2) 3 (0.1) 흔하게 38 (3.3) 1 (0.1) 흔하게 림프구 감소 897 (40.8) 194 (8.8) 매우 흔하게 714 (61.5) 208 (17.9) 매우 흔하게 중성구 감소 280 (12.7) 39 (1.8) 매우 흔하게 1499 (79.7) 887 (47.2) 매우 흔하게 혈소판 감소 361 (15.5) 25 (1.1) 매우 흔하게 1148 (60.4) 267 (14.1) 매우 흔하게 생화학적 매개변수 알라닌 아미노전이효소 증가 741 (31.8) 63 (2.7) 매우 흔하게 794 (41.8) 66 (3.5) 매우 흔하게 알부민 감소 799 (34.3) 17 (0.7) 매우 흔하게 887 (46.7) 9 (0.5) 매우 흔하게 알칼리 인산분해효소 증가 759 (32.6) 74 (3.2) 매우 흔하게 593 (31.3) 15 (0.8) 매우 흔하게 아스파르트산 아미노전이효소 증가 838

(36) 111 (4.8) 매우 흔하게 883 (46.5) 58 (3.1) 매우 흔하게 빌리루빈 증가 502 (21.6) 62 (2.7) 매우 흔하게 500 (26.3) 38

(2) 매우 흔하게 크레아틴 키나아제 증가 259 (20.7) 24 (1.9) 매우 흔하게 433 (23.9) 41 (2.3) 매우 흔하게 크레아티닌 증가 333 (14.3) 24

(1) 매우 흔하게 420 (22.1) 35 (1.8) 매우 흔하게 칼륨 증가 236 (10.2) 19 (0.8) 매우 흔하게 263 (13.8) 24 (1.3) 매우 흔하게 칼륨 감소 348

(15) 65 (2.8) 매우 흔하게 571

(30) 144 (7.6) 매우 흔하게 나트륨 증가 142 (6.1) 2 (0.1) 흔하게 127 (6.7) 5 (0.3) 흔하게 나트륨 감소 763 (32.8) 151 (6.5) 매우 흔하게 1025 (53.9) 219 (11.5) 매우 흔하게 *각 검사 이상 발생률은 베이스라인 및 최소 1개 이상 베이스라인 후 실험실 측정값을 사용할 수 있었던 환자 수에 근거한다: 단독요법(범위: 1,254 ~ 2,331명), 병용요법(범위: 1,161 ~ 1,901)

(11) 면역원성 전체적으로, 매 2주마다 0.5 10 mg/kg, 매 3주마다 2 5 mg/kg, 매 3주마다 1회200 mg(선행 요법으로 매 3주마다 1회200 mg 투여 후 보조 요법으로 매 6주마다 400 mg 투여 포함)을 포함한 모든 용량 수준에서 이 약을 투여한 후20.8% (항약물 항체(ADA) 평가 가능한 환자 4035명 중 839명)의 치료-유발 ADA가 관찰되었다. 중화 항체는 이러한 4035명 중 45명(1.1%)에서 검출되었다. 이 약을 단독요법으로 또는 항암화학요법과의 병용요법으로 200 mg의 용량을 매 3주마다 투여받은 ADA 평가 가능한 환자 3674명 중, 776명(21.1%)에서 치료-유발 ADAs가 있었고, 치료-유발ADA의 발생은 단독요법의 경우 16.8% (1822명 중 307명), 병용요법의 경우 25.3% (1852명 중 469명)였다. 중화 항체(Nabs)는 45명(1.2%)에서 검출되었다. 중화 항체의 발생은 단독요법의 경우 1.3%(1822명 중 23명), 병용요법의 경우 1.2%(1852명 중 22명)였다. 집단 약동학 분석에서, ADA 상태는 청소율에 대한 통계적으로 유의한 공변량인 것으로 확인되었으나, 티슬렐리주맙에 대한 치료 후 발생한 ADA의 존재는 약동학, 유효성 또는 안전성에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

1) 면역-관련 약물 이상반응 이 약으로 치료받는 동안 치명적인 사례를 포함하는 면역관련 약물이상반응이 보고되었다 (3. 이상사례 참조). 이러한 사례의 대부분은 이 약 투여 일시 중단, 코르티코스테로이드 투여 및/또는 지지요법을 통해 개선되었다. 면역 관련 약물이상반응은 이 약의 마지막 투여 후에도 보고되었다. 1개 이상의 신체 기관계에 영향을 미치는 면역 관련 약물이상반응이 동시에 발생할 수 있다. 면역 관련 약물이상반응이 의심되는 경우, 병인을 확인하고 감염을 포함한 다른 병인을 배제할 수 있는 적절한 평가가 수행되어야 한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약의 투여를 보류하고 코르티코스테로이드를 투여해야 한다 (용법·용량 참조). 제한된 임상시험 데이터에 근거하여, 코르티코스테로이드 치료로 면역 관련 이상반응이 조절되지 않는 환자에게는 다른 전신 면역억제제 투여를 고려할 수 있다 (용법·용량 및 3. 이상사례 참조). 1등급 이하로 호전되면 코르티코스테로이드 감량을 시작하고 최소 1개월 이상 지속해야 한다.

(1) 면역-관련 폐염증(Pnemunonitis) 이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함하는 면역 관련 폐염증이 보고되었다. 환자에게 폐염증의 징후 및 증상이 있는지 모니터링 해야 한다. 폐염증이 의심되는 환자를 방사선 촬영으로 평가해야 하고, 감염성 또는 질병 관련 병인은 배제되어야 한다. 용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 면역 관련 폐염증이 있는 환자를 관리해야 한다.

(2) 면역-관련 간염 이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함하여 면역 관련 간염이 보고되었다. 간염의 증상과 징후 및 간기능의 변화에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 간기능검사를 베이스라인에서 그리고 치료 중 정기적으로 수행해야 한다. 용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 면역 관련 간염이 있는 환자를 관리해야 한다.

(3) 면역-관련 피부 반응 이 약을 투여 받은 환자에서 면역 관련 피부 발진 또는 피부염이 보고되었다. 의심되는 피부 반응의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링을 해야 하고, 다른 원인은 배제되어야 한다. 피부 이상반응의 중증도에 근거하여, 용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 이 약의 투여를 보류하거나 영구 중단해야 한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 다형성 홍반 (EM), 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN)를 포함한 중증 피부 이상반응 (SCARs) 사례가 보고되었으며 일부는 치명적인 결과를 초래하였다 (3. 이상사례 참조). 환자들의 SCARs의 징후 또는 증상 (예: 발열 전구증상, 독감 유사 증상, 점막 병변 또는 진행성 피부 발진)에 대해 모니터링을 해야 하며, 다른 원인은 배제되어야 한다. SCARs가 의심되는 경우, 이 약의 투약을 보류하고 환자 평가 및 치료를 위해 환자를 전문 의료기관으로 진료 의뢰해야 한다. SCARs가 확인된 경우 이 약을 영구 중단해야 한다 (용법·용량 표 1 참고).

(4) 면역-관련 결장염 이 약으로 치료받은 환자에서 빈번한 설사와 관련이 있는 면역-관련 결장염이 보고되었다. 결장염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 감염성 및 질병 관련 병인은 배제되어야 한다. 용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 면역-관련 결장염이 있는 환자를 관리해야 한다.

(5) 면역-관련 내분비병증 이 약을 투여 시, 갑상선 장애, 부신 부전, 뇌하수체염 및 당뇨병을 포함한 면역-관련 내분비병증이 보고되었다. 특정 내분비병증에 따라 지지요법이 필요할 수 있다. 면역-관련 내분비병증의 경우, 장기간의 호르몬 대체 요법 (HRT)가 필요할 수 있다. 용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 면역-관련 내분비병증이 있는 환자를 관리해야 한다. 갑상선 장애 이 약으로 치료받은 환자에서 갑상선 항진증, 갑상선 저하증 및 갑상선염을 포함한 갑상선 장애가 보고되었다. 갑상선염은 내분비병증 유무와 상관없이 발생될 수 있다. 갑상선 저하증은 갑상선 항진증을 수반할 수 있다. 갑상선 기능 변화와 갑상선 장애의 임상적 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다(치료 시작 시, 치료 중 주기적으로, 임상 평가에 근거하여 지시된 대로). 갑상선 저하증은 치료 중단과 코르티코스테로이드 투여 없이 HRT로 관리 가능하다. 갑상선 항진증은 증상에 따라 관리될 수 있다 (용법·용량 참조). 부신 부전 이 약으로 치료받은 환자에서 부신 부전이 보고되었다. 부신 부전의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 부신 기능 및 호르몬 수치의 모니터링이 고려되어야 한다. 임상적으로 지시된 대로 코르티코스테로이드 및 HRT를 투여해야 한다 (용법·용량 참조). 뇌하수체염 이 약으로 치료받은 환자에서 뇌하수체염이 보고되었다. 뇌하수체염이 뇌하수체기능저하증을 유발할 수 있다. 뇌하수체염/뇌하수체 기능저하증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 뇌하수체 기능 및 호르몬 수치에 대한 모니터링을 고려해야 한다. 임상적으로 지시된 대로 코르티코스테로이드 및 HRT를 투여해야 한다 (용법·용량 참조). 당뇨병 이 약으로 치료받은 환자에서 당뇨병성 케톤산증을 포함한 당뇨병이 보고되었다. 고혈당증 또는 당뇨병의 기타 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 당뇨병에는 인슐린을 투여해야 한다. 중증 고혈당증 또는 케톤산증 (≥3등급)이 있는 환자에서는 이 약의 치료를 보류하고 항-고혈당 치료제를 투여해야 한다 (용법·용량 참조). 대사조절이 달성되면, 이 약의 치료를 재개해야 한다.

(6) 신기능 장애를 동반하는 면역-관련 신장염 이 약으로 치료받은 환자에서 신기능 장애를 동반하는 면역-관련 신장염이 보고되었다. 신기능 변화 (혈청 크레아티닌 상승)에 대해 환자를 모니터링 해야 하며, 신기능 장애의 다른 원인은 배제되어야 한다. 용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절에 따라 신기능 장애를 동반하는 면역-관련 신장염이 있는 환자를 관리해야 한다.

(7) 기타 면역-관련 약물 이상반응 기타 임상적으로 중요한 면역-관련 이상반응이 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다: 근염, 심근염, 관절염, 류마티스 다발성 근육통, 심낭염, 면역 혈소판 감소증, 뇌염, 중증 근육 무력증, 쇼그렌 증후군 및 길랭-바레 증후군 (3. 이상사례 참고). 용법·용량 표 1에 권장된 용량 조절 및 현재 적용가능한 국내 치료지침에 따라 기타 면역-관련 약물 이상반응을 경험한 환자를 관리해야 한다.

(8) 고형장기 이식 거부반응 PD-1 억제제로 치료받은 환자의 시판 후 환경에서 고형장기 이식 거부반응이 보고되었다. 이 약으로 치료 시 고형장기 이식을 받은 환자에서 거부반응의 위험이 증가할 수 있다. 이러한 환자에서 잠재적인 장기 거부반응의 위해성에 대비 이 약 치료의 유익성을 고려해야 한다.

2) 주입 관련 반응 중증 주입 관련 반응 (3등급 이상)은 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다 (3. 이상사례 참조). 주입 관련 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 아나필락시스 반응과 아나필락시스성 쇼크를 포함한 아나필락시스 증례가 시판 후 환경에서 보고되었다. 주입 관련 반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다. 용법·용량 표 1에 권장된 대로 주입 관련 반응을 관리해야 한다.

3) 임상 연구에서 제외된 환자 다음 중 어느 하나라도 해당되는 환자는 임상 연구에서 제외되었다: 기본 ECOG 성능 점수가 2 이상; 활동성 뇌 또는 연수막 전이; 활동성 자가면역 질환 또는 재발할 수 있는 자가면역 질환의 병력; 연구 치료 전 14일 이내에 코르티코스테로이드( 10mg/일 프레드니손 또는 동등한 것) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 모든 상태; 활동성 또는 치료되지 않은 HIV; 치료되지 않은 B형 간염 또는 C형 간염 보균자; 간질성 폐질환의 병력; 연구 치료 전 14일 이내에 생백신 투여; 연구 치료 전 14일 이내에 전신 요법이 필요한 감염; 다른 단클론 항체에 대한 심각한 과민증 병력. 데이터가 없는 경우, 개인별로 잠재적 유익성/위험성을 신중하게 고려한 후 이러한 집단에서 이 약을 주의해서 사용해야 한다.

4) 나트륨 조절 식이요법을 받는 환자 이 약의 1ml에는 0.069mmol(또는 1.6mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 이 약은 10ml 바이알당 16mg의 나트륨이 함유되어 있으며 이는 WHO가 권장하는 성인 일일 최대 나트륨 섭취량 2g의 0.8%에 해당한다.

5) 운전 및 기계조작 능력에 미치는 영향 이 약은 운전 및 기계의 사용능력에 약간의 영향을 미친다. 일부 환자들에서, 이 약 투여 후 피로가 보고되었다 (3. 이상사례 참조) 이 약은 이화작용을 통해 순환혈액에서 제거되는 인간화 단일클론 항체이다. 따라서, 공식적인 약동학적 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 단일클론 항체는 사이토크론 P450 (CYP) 효소 또는 기타 약물 대사 효소에 의해 대사되지 않으므로, 병용 투여 의약품에 의한 이러한 효소의 억제 또는 유도가 이 약의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 약력학적 활성 및 유효성을 방해할 수 있는 잠재적인 가능성이 있으므로, 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 (10 mg/day 프레드니손 또는 동등한 용량)를 제외하고, 이 약 투여 시작 전에 베이스라인에서 전신 코르티코스테로이드 및 다른 면역억제제의 사용을 피해야 한다. 그러나, 이 약 투여 후 면역-관련 약물이상반응 치료를 위해 전신 코르티코스테로이드 및 다른 면역억제제는 사용할 수 있다 (3. 이상사례 참고). 이 약을 항암화학요법과 병용 투여시, 두 요법을 같은 날에 투여하는 경우, 이 약을 항암화학요법보다 먼저 투여해야 한다. 항암화학요법 관련 이상반응의 예방을 위한 전처치 약물로서 코르티코스테로이드 사용에 대한 권고사항은 이 약과 병용 투여되는 항암화학요법에 대한 처방정보를 참고한다 (용법·용량 참조).

1) 가임여성/피임 이 약으로 치료가 요구되는 임상적 상태가 아니라면, 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임여성에게 이 약을 사용해서는 안 된다. 임신 가능성이 있는 여성은 치료 기간 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만이 되는 방법)을 사용해야 한다.

2) 임부 임부에 대한 이 약 투여와 관련하여 사용 가능한 데이터는 없다. 작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 위해를 일으킬 수 있다. (12. 전문가를 위한 정보 참조). 이 약에 대한 동물생식연구는 수행되지 않았다. 그러나, 임신한 마우스모델에서, PD-1/PD-L1 신호전달 차단은 태아에 대한 내성을 방해하고 태아 손실 증가를 유발하는 것으로 나타났다. 인간 IgG4 (면역글로불린)은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, IgG4 변이체인 티슬렐리주맙은 모체에서 발달 중인 태아로 전달될 수 있는 잠재적인 가능성이 있다. 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험이 있음을 알려야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 임상적 상태가 아닌 한, 임신중인 여성에게 이 약을 사용해서는 안 된다.

3) 수유부 이 약이 인간의 모유로 분비되는지 알려지지 않았다. 모유 수유 중인 신생아/유아 및 모유 생성에 대한 영향에 관한 정보는 없다. 모유수유를 받는 신생아/유아에 대한 이 약의 중대한 약물이상반응의 가능성이 있으므로, 여성에게 치료 중 그리고 이 약을 최종 투여한 후 최소 4개월 동안 모유 수유를 하지 않도록 한다.

4) 수태능 인간의 생식능력에 대한 이 약의 영향에 대한 임상 데이터는 없다. 이 약에 대한 생식 및 발생 독성 연구는 수행되지 않았다. 3개월 반복 독성 연구에 따르면, 이 약을 13주 동안 2주마다 3, 10 또는 30mg/kg의 용량으로 투여했을 때 (7회 투여) 시노몰구스 원숭이의 수컷 및 암컷 생식 기관에 눈에 띄는 영향은 없었다 (12. 전문가를 위한 정보 중

4) 독성시험정보 참조). 저체중 출생아, 신생아, 영아, 유아 또는 소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다(사용 경험이 없음). 65 세 미만 환자와 65~74 세 환자 사이에서 이 약의 단독요법 또는 병용요법으로 안전성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 75 세 이상 환자에 대한 자료는 제한적이다. 이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다. 과량투여가 발생한 경우, 약물이상반응의 징후 또는 증상이 있는지 환자를 면밀하게 모니터링하고, 즉시 적절한 증상 치료를 시작해야 한다.

1) 배합 비적합: 호환성에 대한 연구가 없는 상황에서, 다른 제품과 혼합해서는 안 된다.

2) 개봉 후 즉시 희석하고, 희석 후 즉시 주입해야 한다.

3) 이 약은 보존제를 포함하지 않는다. 2 ~ 8°C에서 24시간 동안의 화학적 물리적 사용중 안정성이 입증되었다. 24시간은 냉장 (2 ~ 8°C)에서 20시간 이내로 희석용액을 보관하는 시간, 주입을 완료하는데 필요한 시간 및 상온 (25°C 이하)에 도달하는데 소요되는 시간 (4시간이내)을 포함한다. 미생물학적 관점에서 희석방법이 미생물오염을 배제하지 않는 한, 제품은 희석 후 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우 사용 중 보관시간 및 조건은 사용자의 책임이다. 희석된 용액은 동결해서는 안된다.

4) 사용 및 취급방법

(1) 바이알은 일회용이며, 각 바이알은 100mg 또는 150mg의 티슬렐리주맙을 포함한다.

(2) 주입용 희석용액은 무균기법으로 의료전문가가 준비해야 한다.

(3) 주입용 용액 준비 ① 흔들지 않도록 주의하면서 냉장고에서 필요한 양의 바이알을 꺼낸다. ② 투여하기 전에 입자상 물질 및 변색 여부에 대해 각 바이알을 육안 검사한다. 농축용액은 투명하거나 약간 유백광을 띠는 무색에서 미황색의 용액이다. 용액이 혼탁하거나 눈에 띄는 입자 또는 변색이 관찰된 경우, 바이알을 사용해서는 안 된다. ③ 바이알을 흔들지 말고 부드럽게 뒤집어 준다. 바이알에서 필요한 양만큼의 용액을 꺼내어 염화나트륨 9 mg/ml (0.9%)가 들어 있는 정맥내 (I.V.) 주입백으로 옮기고 최종 농도가 2 ~ 5 mg/ml인 희석용액을 준비한다. 거품이 발생하거나 또는 용액의 과도한 전단을 피하기 위해 부드럽게 뒤집으면서 희석용액을 혼합한다.

(4) 투여 ① 체표면적이 약 10 cm²인 멸균, 비발열성, 저단백결합 0.2 또는 0.22 m 내장 또는 부착형 필터가 있는 정맥투여 라인을 통해 희석한 이 약 용액을 정맥주입으로 투여한다. ② 200mg 투여시, 첫 주입은 60분에 걸쳐서 진행되어야 한다. 이상이 없을 경우, 후속 주입은 30분에 걸쳐서 투여할 수 있다. 절제 가능 NSCLC 보조 요법에서, 400mg 용량에서 이 약의 첫 주입은 90분 걸쳐서 투여해야 한다. 만약 첫번째 주입을 잘 견딘 경우, 두 번째 주입은 60분 동안 투여해야 한다. 만약 두번째 주입을 잘 견딘 경우, 후속 주입은 30분에 걸쳐서 투여한다. ③ 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물을 병용 투여해서는 안 된다. ④ 티슬렐리주맙을 정맥내 일시주사(push) 혹은 단회 일시주사(bolus)로 투여해서는 안 된다. ⑤ 정맥주사선은 주입 종료 시 반드시 관류(Flush)한다. ⑥ 바이알에 남은 미사용 잔여분은 폐기해야 한다.

(5) 폐기와 관련된 주의 미사용 의약품 또는 폐기물은 국내 요건에 따라 폐기해야 한다.

1) 냉장 보관 (2°C 8°C). 얼리지 말 것.

2) 빛으로부터 보호하기 위해 최초 제공된 카톤 박스에 보관한다.

3) 이 약은 어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.