폴라이비주(폴라투주맙베도틴)

이전에 치료받은 적이 없는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 성인 환자에서 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손/프레드니솔론(R-CHP)과 병용투여 조혈모세포이식이 적합하지 않고 한 가지 이상의 이전 치료에 실패한 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 성인 환자에서 벤다무스틴 및 리툭시맙과의 병용요법

미만성 거대 B세포 림프종 이전에 치료받은 적이 없는 환자: 이 약은 1.8mg/kg의 용량을 6주기 동안 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손/프레드니솔론(R-CHP)과 병용하여 21일 간격으로 정맥 내 투여한다. 이 약과 리툭시맙, 시클로포스파미드 및 독소루비신은 제 1일에 프레드니손/프레드니솔론 투여 후 순서와 무관하게 투여할 수 있다. 프레드니손/프레드니솔론은 각 주기의 제1-5일에 투여한다. 7주기 및 8주기는 리툭시맙 단독요법으로 구성된다. 재발성 또는 불응성 환자: 이 약은 1.8 mg/kg의 용량을 6주기 동안 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용하여 21일 간격으로 정맥 내 투여한다. 이 약과 벤다무스틴 및 리툭시맙은 각 주기의 제1일에 순서와 무관하게 투여할 수 있다. 이 약을 리툭시맙과 함께 투여 할 때 벤다무스틴의 권장 용량은 제1일 및 제2일에 90 mg/m 2 /day이다. 이전에 치료받은 적이 없거나 재발성 또는 불응성 환자: 이 약 투여 전에 전처치가 실시되지 않았다면 항히스타민제 및 해열제로 전처치한다. 이 약의 최초 용량은 90분 동안 정맥 내 투여해야 한다. 최초 용량 투여 도중 및 최초 용량 투여 완료 후 적어도 90분 이상 동안 주입 관련 반응에 대해 환자 모니터링을 해야 한다. 이전 주입 시 내약성이 양호하였다면 이후 이 약은 30분동안 투여할 수 있으며 투여 도중과 투여 완료 후 30분 이상 환자 모니터링을 해야 한다. 계획된 이 약의 투여가 누락된 경우 가능한 한 빨리 투여해야 하며 투여 간격이 21일이 되도록 투여 일정을 조정해야 한다. 용량 조정 환자에게 주입 관련 반응이 발생하는 경우 이 약의 주입 속도를 늦추거나 주입을 중단한다. 환자가 생명을 위협하는 반응을 경험한다면 이 약의 투여를 즉시 영구적으로 중단한다. 이 약의 용량은 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL 환자와 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자에서 다르게 조정한다(표 1 및 표 2 참조). 말초신경병증 관리를 위한 용량 조정은 표 1을 참조한다. 표 1. 말초신경병증에 대한 이 약의 용량 조정 적응증 모든 주기의 제1일 시점의 중증도 용량 조정 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL 2등급 a 감각 신경 병증: 이 약의 용량을 1.4 mg/kg로 감량한다. 2등급이 향후 주기의 제1일 시점에서 지속되거나 재발하는 경우, 이 약의 용량을 1.0 mg/kg로 감량한다. 이미 1.0 mg/kg이고 향후 주기의 제1일 시점에서 2등급이 발생하는 경우, 이 약의 투여를 중단한다. 운동 신경 병증: ≤ 1등급으로 호전될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 이 약의 용량을 1.4 mg/kg로 하여 다음 주기에서 투여를 재시작한다. 이미 1.4mg/kg이고 향후 주기의 제1일 시점에서 2등급이 발생하는 경우, ≤ 1등급으로 호전될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 이 약의 용량을 1.0 mg/kg로 하여 투여를 재시작한다. 이미 1.0mg/kg이고 향후 주기의 제1일 시점에서 2등급이 발생하는 경우, 이 약의 투여를 중단한다. 감각 및 운동 신경 병증이 동시에 발생하면, 위의 가장 엄격한 용량 조정 지침을 따른다. 3등급 a 감각 신경 병증: ≤ 2등급으로 호전될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 이 약의 용량을 1.4 mg/kg로 감량한다. 이미 1.4 mg/kg인 경우, 이 약의 용량을 1.0mg/kg로 감량한다. 이미 1.0 mg/kg인 경우, 이 약의 투여를 중단한다. 운동 신경 병증: ≤ 1등급으로 호전될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 이 약의 용량을 1.4 mg/kg로 하여 다음 주기에서 투여를 재시작한다. 이미 1.4 mg/kg이고 2-3등급이 발생하는 경우, ≤ 1등급으로 호전될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 이 약의 용량을 1.0 mg/kg로 하여 투여를 재시작한다. 이미 1.0 mg/kg이고 2-3등급이 발생하는 경우, 이 약의 투여를 중단한다. 감각 및 운동 신경 병증이 동시에 발생하면, 위의 가장 엄격한 용량 조정 지침을 따른다. 4 등급 이 약의 투여를 중단한다. 재발성 또는 불응성 DLBCL 2~3등급 ≤ 1등급으로 호전될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 제14일 또는 그 전에 ≤ 1등급으로 회복되는 경우, 이 약의 용량을 1.4 mg/kg으로 영구적으로 감량하여 투여를 재시작한다. 이전에 용량을 1.4 mg/kg으로 감량하였다면 이 약의 투여를 중단한다. 제14일 또는 그 전에 ≤ 1등급으로 회복되지 않는다면 이 약의 투여를 중단한다. 4등급 이 약의 투여를 중단한다. a R-CHP는 계속 투여할 수 있다. 골수억제 관리를 위한 용량 조정은 표 2를 참조한다. 표 2. 골수억제에 대한 이 약, 화학요법 및 리툭시맙 용량 조정 적응증 모든 주기의 제 1일 시점의 중증도 용량 조정 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL 3~4등급 호중구감소증 ANC * 가 1000/μL로 회복될 때까지 모든 투여를 보류한다. 제7일 또는 그 전에 ANC가 1000/μL로 회복되면, 추가 용량 감량 없이 모든 투여를 재개한다. 제7일 이후에 ANC가 1000/μL로 회복된 경우: 모든 투여를 재개한다; 25-50% 까지 시클로포스파미드 및/또는 독소루비신의 용량 감량을 고려한다. 시클로포스파미드 및/또는 독소루비신의 용량을 이미 25%까지 감량한 경우, 하나 또는 두 제제 모두를 50%로 감량하는 것을 고려한다. 3~4등급 혈소판감소증 혈소판이 75,000/μL로 회복될 때까지 모든 투여를 보류한다. 제7일 또는 그 전에 혈소판이 75,000/μL로 회복되면 추가 용량 감량 없이 모든 투여를 재개한다. 제7일 이후에 혈소판이 75,000/μL로 회복되는 경우: 모든 투여를 재개한다; 25-50% 까지 시클로포스파미드 및/또는 독소루비신의 용량 감량을 고려한다. 시클로포스파미드 및/또는 독소루비신의 용량을 이미 25%까지 감량한 경우, 하나 또는 두 제제 모두를 50%로 감량하는 것을 고려한다. 재발성 또는 불응성 DLBCL 3~4등급 호중구감소증 a ANC가 1000 μL로 회복될 때까지 모든 투여를 보류한다. 제7일 또는 그 전에 ANC가 1000 μL로 회복되면, 추가 용량 감량 없이 모든 투여를 재개한다. 제7일 이후에 ANC가 1000 μL로 회복된 경우: 벤다무스틴 용량을 90 mg/m 2 에서 70 mg/m 2 로 또는 70 mg/m 2 에서 50 mg/m 2 로 감량하고 모든 투여를 재시작한다. 벤다무스틴 용량이 이미 50 mg/m 2 로 감량된 경우에는 모든 투여를 중단한다. 3~4등급 혈소판감소증 a 혈소판이 75,000 μL로 회복될 때까지 모든 투여를 보류한다. 제7일 또는 그 전에 혈소판이 75,000μL로 회복되면 추가 용량 감량 없이 모든 투여를 재개한다. 제7일 이후에 혈소판이 75,000μL로 회복되는 경우: 벤다무스틴 용량을 90 mg/m 2 에서 70 mg/m 2 로 또는 70 mg/m 2 에서 50 mg/m 2 로 감량하고 모든 투여를 재시작한다. 벤다무스틴 용량이 이미 50 mg/m 2 로 감량된 경우에는 모든 투여를 중단한다. a 주 원인이 림프종 때문이라면 벤다무스틴 용량을 감량할 필요가 없을 수 있다. * ANC: 절대 호중구 수 주입 관련 반응에 대한 용량 조정은 표 3를 참조한다. 표 3. 주입관련 반응에 대한 이 약의 용량 조정 모든 주기의 제1일 시점의 중증도 용량 조정 1-3등급 이 약의 주입을 일시 중단하고 지지요법을 시작한다. 3등급 천명, 기관지 경련 또는 전신성 두드러기가 처음 발생하는 경우 이 약을 영구 중단한다. 2등급 천명 또는 두드러기가 재발한 경우 또는 3등급의 증상이 재발한 경우 이 약을 영구 중단한다. 증상이 완전히 해소된 경우, 일시 중단 하기 전 도달한 주입 속도의 50%로 주입을 재개할 수 있다. 주입 관련 반응이 없다면, 매 30분 마다 시간당 50mg씩 증가시키며 주입 속도를 올릴 수 있다. 다음 주기에서 이 약을 90분에 걸쳐 주입한다. 주입 관련 반응이 발생하지 않는다면 30분에 걸쳐 후속 주입을 투여할 수 있다. 매 주기에 전처치를 투여한다. 4 등급 이 약의 주입을 즉시 중단하고 지지요법을 투여한다. 이 약을 영구 중단한다.

1) 골수억제 중대한 그리고 중증 호중구감소증 또는 발열성 호중구감소증이 이 약을 투여 받은 환자에서 투여 제1주기 초기부터 보고된 바 있다 (3.약물이상반응 항 참조). 예방적 G-CSF 투여를 고려해야 한다. 이 약 투여 시 3~4등급 혈소판감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다(3.약물이상반응 항 참조). 이 약의 투여 전에 전혈구수를 모니터링해야 한다. 3~4등급 호중구감소증 또는 혈소판감소증 환자에게는 보다 빈번한 실험실 수치 모니터링 및 이 약의 투여 연기 또는 중단을 고려해야 한다.

2) 말초신경병증 말초신경병증이 이 약을 투여받은 환자에서 투여 제1주기부터 보고된 바 있으며 순차적 투여에서 그 위험이 증가하였다 (3.약물이상반응 항 참조). 기존에 말초신경병증이 있는 환자는 상태 악화를 경험할 수 있다. 이 약 투여에서 보고된 말초신경병증은 주로 감각 말초신경병증이지만 운동 및 감각 운동 말초신경병증도 보고된 바 있다. 감각저하, 지각과민, 지각이상, 감각장애, 신경병성 통증, 작열감, 약화 또는 보행 장애 등의 말초신경병증 증상에 대해 환자 모니터링을 해야한다. 말초신경병증이 새로 발생하거나 악화된 환자는 이 약 투여를 연기하거나 용량을 감소하거나 투여를 중단할 수 있다.

3) 감염 폐렴(pneumocystis jirovecii 및 기타 진균성 폐렴 등), 박테리아혈증, 패혈증, 헤르페스 감염 및 거대세포바이러스 감염 등 기회감염을 포함한 중대하거나 생명에 위협적이거나 치명적인 감염이 이 약 투여 환자에서 보고된 바 있다(3.약물이상반응 항 참조). 이 약 치료 중 박테리아성, 진균성 또는 바이러스성 감염의 징후에 대해 환자를 면밀하게 모니터링하여야 한다. 항감염 예방요법을 고려해야 한다. 중대한 감염이 발생한 환자는 이 약 및 모든 병용 화학요법을 중단해야 한다.

4) 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 이 약 투여 시 PML이 보고된 바 있다(3.약물이상반응 항 참조). PML을 암시하는 신경적, 인지적 또는 행동적 변화 발생이나 악화에 대해 환자를 면밀하게 모니터링하여야 한다. PML이 의심된다면 이 약 및 모든 병용 화학요법을 보류해야 하며 진단이 확인되면 영구 중단해야 한다.

5) 종양 용해 증후군 종양 부담이 높고 종양이 빠르게 증식되는 환자는 종양 용해 증후군 발생 위험이 높을 수 있다. 이 약 투여 전에 가이드라인에 따른 적절한 조치를 취해야 한다. 이 약 투여 중 종양 용해 증후군에 대해 환자를 면밀하게 모니터링하여야 한다.

6) 배태아 독성 작용 기전 및 비임상 시험 결과에 기초하여 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다(6.임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여). 임부에게 태아에 대한 위험을 설명하여야 한다. 가임 여성은 이 약 투여 도중 및 마지막 투여 후 9개월 이상 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 가임 여성을 파트너로 둔 남성 환자는 이 약 투여 도중 및 마지막 투여 후 6개월 이상 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.

7) 간독성 아미노전이효소 또는 빌리루빈 증가를 포함한 간세포 손상과 일치하는 간독성의 중대한 증례가 이 약 투여 환자에서 발생한 바 있다. 기존에 간 질환을 가지고 있거나, 기저 간효소 수치가 높거나 약물 병용 시 간 손상 위험이 증가할 수 있다. 간효소 및 빌리루빈 수치를 모니터링해야 한다.

8) 주입 부위 혈관 외 유출 손상 이 약으로 치료받은 환자에서 주입 부위 혈관 외 유출에 따른 조직 손상 사례(중증 사례 포함)가 보고되었다. 위험을 최소화하기 위해, 주입 시작 전 충분한 정맥 접근을 확보하고, 투여 중 주입 부위를 면밀히 모니터링하여 혈관 외 유출의 징후가 있는지 확인한다. 혈관 외 유출이 의심되는 경우, 즉시 주입을 중단하고 이상 반응 여부를 관찰한다(3.약물이상반응 항 참조). 경미한 증상인 경우, 안전한 정맥 접근을 확보한 후 반대측 사지에 남은 용량을 투여할 수 있다. 중등도 또는 중증 증상인 경우, 담당 의사의 임상적 판단에 따라 반대측 사지에서 주입을 재개할 수 있다. 이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자

1) 안전성 프로파일 요약 이 약의 안전성은 시험 GO39942 (POLARIX)의 435명의 환자 및 시험 GO29365의 151명의 환자에서 평가했다. 이 항에 설명된 약물이상반응은 다음을 기반으로 확인되었다: 이 약과 R-CHP(435명) 또는 R-CHOP(438명)을 투여 받은 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL 환자를 대상으로 진행한 주요 임상시험 POLARIX (GO39942)에서, 투여 및 추적관찰 중에 약물이상반응이 확인되었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 91.7%의 환자가 6주기 동안 이 약을 투여 받았으며, R-CHOP 병용요법군에서 88.5%의 환자가 6주기 동안 빈크리스틴을 투여 받았다. 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL에서 R-CHP과 병용하여 이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된(≥30%) 약물이상반응(모든 등급)은 말초신경병증, 오심, 호중구감소증 및 설사였다. 중대한 이상 사례는 이 약과 R-CHP 병용 투여 환자의 24.1%에서 보고되었으며 5% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상사례는 다음을 포함한다: 발열성 호중구감소증(10.6%) 및 폐렴(5.3%). 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL에서 R-CHP과 병용하여 이 약을 투여받은 환자 중 1% 이상에서 투여 요법 중단을 야기한 약물이상반응은 폐렴(1.1%)이었다. 이전 치료 경험이 있는 미만성 거대 B세포 림프종 환자(151명)를 대상으로 진행한 주요 임상시험 G029365 에서, 투여 및 추적관찰 중에 약물이상반응이 확인되었다. 임상시험에는 도입기 환자(6명), 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용하여 이 약을 투여받은 무작위 배정 환자(39명), 확장 코호트 환자(106명), 벤다무스틴 및 리툭시맙만을 투여받은 무작위 배정 환자(39명)가 포함되었다. 이 약 투여군 환자는 중앙값 5주기 동안 투여를 받았으며 대조군에 무작위 배정된 환자는 중앙값 3주기 동안 투여를 받았다. 이전에 치료받은 적이 있는 DLBCL에서 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용하여 이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된(≥30%) 약물이상반응(모든 등급)은 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 설사, 오심 및 말초신경병증이었다. 중대한 이상사례는 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용 투여 환자의 55.6%에서 보고되었으며 5% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상사례는 다음을 포함한다: 발열성 호중구감소증(9.3%), 발열(7.9%), 폐렴(6.6%), 패혈증 (6.6%). 5% 초과 환자에서 투여 요법 중단을 야기한 약물이상반응은 혈소판감소증(6.0%)이었다.

2) 임상시험의 약물이상반응에 대한 요약 표 이 약으로 치료받은 586명의 환자에 대한 약물이상반응은 표 4에 기재되어 있다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열되고 다음의 규칙에 따라 빈도를 결정하였다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100에서 1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 1/1,000), 및 매우 드물게 ( 1/10,000). 각각의 빈도 그룹 내에서, 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나타낸다. 표 4. 임상시험에서 이 약을 투여한 후 발생한 약물이상반응 요약 빈도 약물이상반응 감염 및 감염증 매우 흔하게 폐렴 a , 상기도 감염 흔하게 패혈증 a , 헤르페스 바이러스 감염 a , 거대세포 바이러스 감염, 요로감염 c 혈액 및 림프계 장애 매우 흔하게 발열성 호중구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 백혈구감소증 흔하게 림프구감소증, 범혈구감소증 대사 및 영양 장애 매우 흔하게 저칼륨혈증, 식욕 부진 흔하게 저칼슘혈증, 저알부민혈증 신경계 장애 매우 흔하게 말초신경병증 흔하게 어지러움 눈 장애 흔하지 않게 시야 흐림 b 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 매우 흔하게 기침 흔하게 폐염증, 호흡곤란 c 위장 장애 매우 흔하게 설사, 오심, 변비, 구토, 점막염 c , 복통 피부 및 피하 조직 장애 매우 흔하게 탈모 c 흔하게 소양증, 피부 감염 c , 발진 c , 건성 피부 c 근골격계 장애 흔하게 관절통, 근육통 c 전신 장애 및 투여 부위 상태 매우 흔하게 발열, 피로, 무력증 흔하게 말초 부종 c , 오한 흔하지 않게 주입 부위 혈관 외 유출 검사 매우 흔하게 체중 감소 흔하게 지질 분해 효소 증가 b , 저인산혈증 간담도 장애 흔하게 아미노 전이 효소 증가 상해, 중독 및 절차상 합병증 매우 흔하게 주입 관련 반응 a 치명적인 결과와 관련된 약물이상반응 b 재발성 또는 불응성 DLBCL에서만 관찰된 약물이상반응 c 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL에서만 관찰된 약물이상반응 나열된 약물이상반응은 각주로 표시한 경우를 제외하고 이전에 치료받은 적이 없는 DLBCL과 재발성 또는 불응성 DLBCL 모두에서 관찰되었다. 드물게 및 매우 드물게 발생한 약물이상반응: 없음

3) 특정 약물이상반응에 대한 기술 ① 골수억제 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 0.5%가 호중구감소증으로 인해 치료를 중단한 반면 R-CHOP 병용요법군에서 치료를 중단한 환자는 없었다. 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 0.2%가 혈소판감소증으로 인해 치료를 중단하였고 R-CHOP 병용요법군에서 치료를 중단한 환자는 없었다. 두 군에서 빈혈로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법 환자의 4.0%가 호중구감소증으로 인해 이 약을 중단한 반면 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서는 환자의 2.6%가 호중구감소증으로 인해 요법을 중단하였다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군 환자의 7.9% 및 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군 환자의 5.1%가 혈소판감소증으로 치료를 중단하였다. 두 군에서 빈혈로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다. ② 말초신경병증 (PN) 이 약과 R-CHP 병용요법 환자에서 1, 2등급 및 3등급의 PN 사례가 각각 39.1%, 12.2% 및 1.6%로 보고되었다. R-CHOP 병용요법 환자에서는 1, 2등급 및 3등급의 PN 사례가 각각 37.2%, 15.5% 및 1.1%로 보고되었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군 및 R-CHOP 병용요법군에서 보고된 4-5 등급 PN은 없었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 0.7%의 환자가 PN으로 인해 치료를 중단한 반면 R-CHOP 병용요법군에서는 2.3%가 PN으로 인해 치료를 중단하였다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 4.6%의 환자가 PN으로 인해 투여 용량을 감량한 반면, R-CHOP 병용요법군에서는 8.2%였다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 PN이 최초 발생할 때까지의 기간 중앙값은 2.27개월인 반면, R-CHOP 병용요법군에서는 1.87개월이었다. PN 환자의 57.8%에서 임상 마감일 기준으로 이상사례 해결을 보고한 반면, R-CHOP 병용요법군에서는 66.9%가 보고되었다. 말초신경병증 해결까지의 시간 중앙값은 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 4.04개월인 반면, R-CHOP 병용요법군에서는 4.6개월이었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자에서 1등급 및 2등급 PN 사례가 각각 15.9% 및 12.6% 보고되었다. 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서는 1등급 및 2등급 PN 사례가 각각 2.6% 및 5.1% 환자에서 보고되었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 1건의 3등급 PN 사례가 보고되었고, 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 보고된 3등급 PN은 없었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군 또는 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 보고된 4~5등급 PN 사례는 없었다. 2.6%의 환자가 PN으로 인해 이 약 투여를 중단하였고, 2.0%의 환자가 PN으로 인해 투여 용량을 감량하였다. 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 PN으로 인해 요법을 중단하거나 용량을 감량한 환자는 없었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 PN의 최초 발생 기간 중앙값은 1.6개월이었고, PN 보고 환자의 39.1% 에서 이상사례 해결이 보고되었다. ③ 감염 폐렴 및 기타 유형의 감염을 포함한 감염 사례는 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 49.7% 및 R-CHOP 병용요법 환자의 42.7%에서 보고되었다. 3-4등급 감염이 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 14.0%에서 발생하였고, R-CHOP 병용요법 환자의 11.2%에서 발생하였다. 이 약과 R-CHP 병용요법 환자에서 중대한 감염이 14.0%, 치명적 감염이 1.1%로 보고되었다. R-CHOP 병용요법 환자에서 중대한 감염이 10.3%, 치명적 감염이 1.4%로 보고되었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서 7명(1.6%)의 환자가 감염으로 치료를 중단하였고, R-CHOP 병용요법군에서는 10명(2.3%)이었다. 폐렴 및 기타 유형의 감염을 포함한 감염 사례는 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 48.3% 및 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 51.3%에서 보고되었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자에서 중대한 감염이 환자의 27.2%에서 보고되었고, 치명적 감염이 환자의 6.6%에서 보고되었다. 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자에서는 중대한 감염이 30.8%, 치명적 감염이 10.3%로 보고되었다. 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서 4명의 환자(2.6%)가, 벤다무스틴, 리툭시맙 병용요법군에서는 2명의 환자(5.1%)가 감염으로 인해 치료를 중단하였다. ④ 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 이 약과 R-CHP 병용요법군과 R-CHOP 병용요법군에서 PML 사례가 보고되지 않았다. 치명적인 PML 1례가 이 약과 벤다무스틴 및 오비누투주맙을 병용 투여받은 환자에서 발생하였다. 이 환자는 항-CD20 항체를 포함한 세 차수의 이전 치료를 받았었다(1.경고 참조). ⑤ 간독성 간독성은 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 10.6% 및 R-CHOP 병용요법 환자의 7.3%에서 보고되었다. 이 약과 R-CHP 병용요법군에서, 대부분의 사례는 1-2등급(8.7%)이었고; 환자의 1.8%에서 3등급이 보고되었다. 4등급 또는 5등급은 없었다. 중대한 간독성 사례의 환자는 1명(0.2%)이었고 가역적이었다. 다른 시험에서 중대한 간독성 사례 2건(간세포 손상 및 간지방증)이 보고되었으며 가역적이었다(1.경고 참조). ⑥ 위장관 독성 위장관 독성 사례는 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 76.1%에서 보고된 반면, R-CHOP 병용요법군의 71.9%에서 보고되었다. 대부분의 사례는 1-2등급이었고, 3등급 이상은 이 약과 R-CHP 병용요법 환자의 9.7% 및 R-CHOP을 병용한 환자의 8.2%에서 보고되었다. 가장 흔한 위장관 독성 사례는 오심 및 설사였다. 위장관 독성 사례는 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 72.8% 및 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 66.7%에서 보고되었다. 대부분의 사례는 1~2등급이었으며, 3~4등급은 이 약과 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 16.5% 및 벤다무스틴, 리툭시맙을 병용한 환자의 12.9%에서 보고되었다. 가장 흔한 위장관 독성 사례는 설사 및 오심이었다. ⑦ 주입 부위 혈관 외 유출 손상 주입 부위 혈관 외 유출은 이 약과 R-CHP 병용요법군 환자의 0.92%에서 보고되었으며, R-CHOP 병용요법군 환자의 0.46%에서 보고되었다.

4) 면역원성 모든 치료 단백질과 같이 이 약을 투여 받은 환자는 면역 반응에 대한 잠재성이 있다. 시험 GO39442(POLARIX) 및 GO29365에서 각각 환자의 1.4%(6/427) 및 5.2%(12/233)가 이 약에 대한 항체에 양성 검사 결과를 보였고, 그 중 중화 항체에 대해 양성은 없었다. 항-약물 항체 양성 환자 수가 제한적이기 때문에 면역원성이 유효성 또는 안전성에 미치는 잠재적 영향에 대해서는 결론을 내릴 수 없다. 면역원성 분석 결과는 분석 민감성 및 특이성, 분석 방법, 검체 처리, 검체 수집 시점, 병용 약물 및 기저 질병 등의 몇몇 요인에 크게 의존적이다. 이러한 이유로, 다른 품목과 이 약의 항체 발생빈도의 비교는 잘못 판단될 소지가 있다.

5) 시판 후 경험 이 약과 관련된 시판 후 경험에서 자발적 사례 보고와 문헌 사례를 기반으로 확인된 이상약물반응은 다음과 같다(1. 경고 항 참조). 이 약을 투여받은 환자에서 주입 부위 혈관 외 유출로 인한 조직 손상 사례(중증 사례 포함)가 관찰되었다. 보고된 주입 부위 혈관 외 유출의 징후 및 증상으로는 주사 부위의 작열감, 저림, 통증, 불편감, 종창, 발적 등이 있었으며, 그중 일부는 수포 형성, 괴사, 궤양 및 조직 손상(예: 연조직염)과 같은 더 중증의 사례로 진행되었다.

1) 운전 및 기계조작에 미치는 영향 이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 경미한 영향을 미칠 수 있다. 주입 관련 반응, 말초 신경병증, 피로 및 어지러움이 이 약 투여 중 발생할 수 있다. (1.경고 및 3.약물이상반응 참조)

2) 약물 남용과 의존성 이 약은 약물 남용과 의존성의 가능성이 없다. 사람을 대상으로 이 약의 임상적 약물-약물 상호작용 특정 연구가 수행된 바 없다.

1) CYP3A 억제제, 유도제 및 기질인 병용 약물과의 약물 상호작용 이 약에서 방출된 MMAE의 생리적-기반 약동학(PBPK) 모델 시뮬레이션에 기초하여 강력한 CYP3A 억제제(예: 케토코나졸)는 미접합 MMAE의 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 48% 증가시킬 수 있다. 강력한 CYP3A 억제제를 병용하는 환자에서 독성 징후를 보다 면밀하게 모니터링해야 한다. 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜핀)는 미접합 MMAE의 AUC를 49% 낮출 수 있다. 미접합 MMAE는 CYP3A 기질인 병용 약물(예: 미다졸람)의 AUC를 변화시킬 것으로 예상되지 않는다.

2) 이 약과 병용한 리툭시맙, 벤다무스틴, 시클로포스파미드 및 독소루비신의 약물 상호작용 리툭시맙, 벤다무스틴, 시클로포스파미드 및 독소루비신의 약동학은 이 약의 동시 투여로 영향을 받지 않는다. 집단 약동한 분석에 기초하여 병용 약물인 리툭시맙은 항체 접합 MMAE(acMMAE) 혈장 AUC를 24% 증가시켰고, 미접합 MMAE 혈장 AUC를 37% 감소시켰다. 이 약과 R-CHP 병용에 대한 acMMAE의 혈장 AUC 및 미접합 MMAE는 이 약의 다른 연구들과 일치한다. 이에 따른 용량 조정은 필요하지 않다. 벤다무스틴은 acMMAE 및 미접합 MMAE 혈장 AUC에 영향을 미치지 않는다.

1) 임부 모체에 대한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 초과하지 않는다면 임신 중 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 동물 시험과 이 약물의 작용 기전에 기초할 때 이 약은 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다. 동물 시험에서 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)는 유전독성 및 배태아 독성을 야기하였다.(전문가용 사용상의 주의사항 중 4. 독성시험 정보 참조) 진통 및 분만 중 이 약의 안전한 사용에 대해서는 확립되어 있지 않다.

2) 수유부 이 약이 사람 모유로 배출되는지 여부는 알려져 있지 않다. 이 약이 모유 생성 또는 모유 내 존재에 미치는 영향을 평가한 연구는 수행된 바 없다. 많은 약물이 모유로 배출되고 이 약으로 인해 수유아에게 중대한 이상반응이 발생할 수 있는 위험성이 있기 때문에 여성은 이 약 투여 중과 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 수유를 중단해야 한다.

3) 수태능 동물 시험에 기초하여 이 약은 남성 생식 기능과 수태능을 저해할 수 있다.

4) 가임/피임 ① 여성 가임 여성은 이 약 투여 중과 마지막 투여 후 9개월 이상 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다. ② 남성 가임 여성 파트너를 둔 남성 환자는 이 약 투여 중과 마지막 투여 후 6개월 이상 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하여야 한다. 만 18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다. 이전에 치료받은 적이 없거나 이전에 치료받은 적이 있는 DLBCL 환자에서, 만 65세 이상 환자와 미만 환자 간 안전성 또는 유효성의 전반적 차이가 관찰되지 않았다. CrCL 30 mL/min인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성이 공식적으로 연구된 바 없다. AST 2.5 × ULN, ALT 2.5 × ULN 또는 총 빌리루빈 1.5 × ULN인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성이 공식적으로 연구된 바 없고 이러한 환자들은 MMAE에 대한 노출이 증가할 가능성이 있다. 중등도 또는 중증 간장애 환자(총 빌리루빈 1.5 × ULN)는 이 약의 투여를 피해야 한다. 임상시험에서 이 약의 과량투여 경험은 없다. 현재까지 연구된 최고 용량은 정맥 주입으로 투여한 2.4 mg/kg이다. 과량투여를 경험한 환자는 즉시 주입을 중단하고 면밀하게 모니터링한다.

1) 이 약은 의료전문가가 투여 전에 멸균 주사용수를 사용해 조제하고 0.9% 생리식염주사액, 0.45% 생리식염주사액 또는 5% 포도당주사액이 들어있는 정맥주입용백에 희석 한다.

2) 이 약 조제 및 희석 시 무균 기법을 사용한다. 항암제 조제에 적절한 절차를 사용해야 한다.

3) 조제된 의약품에는 보존제가 들어있지 않으며 1회용으로 사용해야 한다. 사용하지 않은 약물은 폐기한다.

4) 희석된 약액 투여에는 무균, 비발열성, 저단백질 결합 인라인 또는 애드온 필터(0.2 또는 0.22 μm의 기공 크기) 및 카테터가 장착된 전용 주입 라인을 사용해야 한다.

5) 용액 조제 ① 멸균 주사기를 사용해 멸균 주사용수 7.2 mL를 이 약 140 mg 바이알에 천천히 주입하여 이 약 20 mg/mL이 들어있는 단회 투여 용액을 생성한다. 용액이 동결건조 케이크에 바로 닿지 않고 바이알 벽을 따라 흐르도록 한다. ② 완전히 녹을 때까지 바이알을 부드럽게 돌린다. 이 때 흔들지 않는다. ③ 조제된 용액에서 변색 및 미립자를 검사한다. 조제된 용액은 무색 내지 미갈색이고 투명하거나 약간의 유백색을 띄며 눈에 보이는 입자가 없어야 한다. 조제된 용액이 변색되어 있거나 혼탁하거나 눈에 보이는 입자가 들어있다면 사용하지 않는다. ④ 미생물학적 관점에서 조제된 용액은 즉시 사용해야 한다. 조제된 용액의 안정성은 2°C~8°C에서 최대 72시간, 실온(9°C~25°C)에서 최대 12시간까지 확인되었다.

6) 희석액 조제 ① 이 약은 0.9% 생리식염주사액, 0.45% 생리식염주사액 또는 5% 포도당주사액을 함유한 최소 용적 50 mL의 정맥주입용백에 최종 농도 0.72~2.7 mg/mL로 희석해야 한다. ② 필요한 용량에 따라 20 mg/mL 조제 용액의 필요한 양을 결정한다. 용량 = 이 약 용량(1.8 또는 1.4 mg/kg) X 환자 체중(kg) 조제된 바이알 농도(20 mg/mL) ③ 멸균 주사기를 사용해 바이알에서 조제 용액을 필요한 양만큼 빼내어 정맥주입용백에 희석한다. 바이알에 남아있는 미사용 약물은 폐기한다. ④ 정맥주입용백을 천천히 뒤집으며 부드럽게 섞는다. 이 때 흔들지 않는다. ⑤ 정맥주입용백에 미립자 유무를 확인하고 미립자가 있다면 폐기한다. ⑥ 미생물학적 관점에서 조제한 주입 용액은 즉시 사용해야 한다. 조제된 주입 용액의 허용 가능한 안정성이 아래 표에 제시된 기간 동안 입증되었다. 보관 기간이 이를 초과한다면 폐기한다. 이 약을 얼리거나 직사광선에 노출시키지 않는다. 표 5. 조제된 주입 용액의 허용 가능한 안정성이 입증된 기간 주입 용액 조제에 사용되는 희석액 주입 용액 보관 조건 1 0.9% 생리식염주사액 2°C~8°C에서 최대 72시간 또는 실온(9°C~25°C)에서 최대 4시간 0.45% 생리식염주사액 2°C~8°C에서 최대 36시간 또는 실온(9°C~25°C)에서 최대 4시간 5% 포도당주사액 2°C~8°C에서 최대 60시간 또는 실온(9°C~25°C)에서 최대 8시간 1 의약품의 안정성을 보장하기 위해 명시된 보관 기간을 초과하지 않는다. ⑦ 약액이 흔들리면 응집을 일으킬 수 있기 때문에 조제된 주입 용액의 운송을 피한다. 조제된 주입 용액을 운송하는 경우, 주입백에서 공기를 제거하고 운송 시간을 9°C~25°C에서 30분 또는 2°C~ 8°C에서 24시간으로 제한한다. 공기가 제거된 경우, 주입 중 정확한 용량의 투여를 보장하기 위해 통기성 스파이크가 있는 주입 세트가 필요하다.

7) 이 약을 다른 의약품과 혼합하거나 동일한 주입 라인을 통해 투여하지 않는다.

8) 이 약과 염화폴리비닐(PVC), 또는 폴리에틸렌(PE) 및 폴리프로필렌(PP) 같은 폴리올레핀(PO)인 성분이 포함된 정맥주입용백 간에 비호환성은 관찰된 바 없다. 또한 의약품 접촉 물질이 염화폴리비닐(PVC), 폴리에틸렌(PE), 폴리우레탄(PU), 폴리부타디엔(PBD), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS), 폴리카보네이트(PC), 폴리에터유레테인(PEU), 불소화 에틸렌 프로필렌(FEP) 또는 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE)이고 필터막이 폴리에테르 설폰(PES) 또는 폴리설폰(PSU)으로 만들어진 주입 세트 또는 주입 에이드에서 관찰된 비호환성은 없었다.

1) 미개봉 바이알은 2°C~8°C에서 보관한다.

2) 바이알은 제공된 상자에 넣어 직사광선을 피해 보관한다.

3) 냉동하거나 흔들지 않는다.

4) 조제 용액 및 주입 용액은 냉동시키거나 직사광선에 노출시키지 않는다.

5) 의약품의 환경 노출을 최소화하여야한다. 의약품은 폐기수를 통해 버리지 않아야 하며 가정 폐기물을 통한 폐기를 피해야 한다.

6) 바늘 및 주사기는 절대 재사용하지 않는다.

7) 모든 사용한 바늘 및 주사기는 샤프 컨테이너(뚫림 방지 일회용 수거함)에 버린다.