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- 우르소데옥시콜산(UDCA)에 반응이 불충분한 환자에서 UDCA와 병용요법 - UDCA에 내약성이 없는 환자에서 이 약의 단독요법

이 약 투여를 시작하기 전에 근육 통증 또는 근병증을 확인한다. 가임 여성은 임신 여부를 확인한다. 이 약의 권장 용량은 1일 1회 80 mg이며, 식사와 관계없이 경구 복용한다. 담즙산 결합 수지를 복용하는 경우, 이 약과 최소 4시간 이상의 간격을 두고 복용한다.

1) 근육통, 근병증 및 횡문근 융해 이 약의 투여를 시작하기 전에 근육통과 근병증을 평가한다. 이 약을 투여하는 동안 근육 통증이나 근병증의 새로운 발병 또는 악화의 징후 및 증상이 나타나는 환자에게는 주기적인 평가(임상 검사, 혈액 크레아틴 인산 활성 효소[CPK] 측정)를 고려하여야 한다. 근육 통증이나 근병증, 또는 횡문근 융해가 새로 발병하거나 악화되는 경우에는 이 약의 투여를 중단한다(‘4. 이상반응’항 참조).

2) 약물-유발 간 손상 이 약의 투여 시작 시, 임상적 및 실험실적 평가를 실시하고, 일상적인 환자 관리에 따라 주기적으로 모니터링 한다. 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르트산 아미노전이효소(AST), 총 빌리루빈(TB), 및/또는 알칼리 인산 분해 효소(ALP) 검사 결과가 악화되거나 간염과 일치하는 임상적 징후 및 증상(예, 황달, 우상사분 통증, 호산구증)이 나타날 경우 이 약의 투여를 중단한다. 이 약의 투여를 재개한 후에 간 기능검사 결과가 악화되면 영구중단을 고려한다(‘4. 이상반응’항 참조).

3) 담관 폐색 담관 폐색 환자는 이 약의 사용을 피한다. 담관 폐색이 의심되는 경우, 이 약의 투여를 중단하고, 임상 지시에 따라 치료한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 담관 폐색 환자

3) 중증 간장애 환자

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

1) 간기능 이상 환자

2) 근육질환 병력이 있는 환자

3) 담석의 병력이 있는 환자

4) HMG-CoA 환원 효소 저해제를 복용 중인 환자

1) 임상시험에서의 결과 이 약의 안전성은 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자 161명을 대상으로 한 무작위배정 ELATIVE 시험을 기반으로 한다. 임상시험에서 1일 1회 이 약 80 mg(108명) 또는 위약(53명)을 투여하였다. 이중맹검 기간 동안의 노출 기간 중앙값은 62주(사분위간 범위: 52, 84)이었다. 153명(95%)이 우르소데옥시콜산(UDCA)과 병용투여하였고, 8명(5%)은 UCDA에 내약성이 없어 이 약(6명) 또는 위약(2명)을 단독 투여 하였다. ELATIVE 시험의 이중맹검 기간 중 이 약 투여군에서 5% 이상 발생하고, 위약군보다 발생률이 1% 이상 높은 이상반응은 표 1과 같다. 이 약 투여군에서 5% 미만 발생하나, 위약군 대비 발생률이 더 높은 이상반응은 어지러움, 위장염, 혈액 크레아틴 증가 및 빈혈이었다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 CPK 증가(4%)였다. [표 1] ELATIVE 시험에서 이중맹검 기간 중 발생한 흔한 이상반응 a 이상반응 이 약 N = 108 % (n) 위약 N = 53 % (n) 체중 증가 a 23%(25) 21%(11) 설사 11%(12) 9%(5) 복통 a 11%(12) 6%(3) 구역 11%(12) 6%(3) 구토 11%(12) 2%(1) 관절통 8%(9) 4%(2) 변비 8%(9) 2%(1) 근육통 a 8%(9) 4%(2) 골절 a 6%(7) 0 위 식도 역류 질환 6%(7) 2%(1) 입 건조 5%(5) 2%(1) 체중 감소 5%(5) 0 발진 a 5%(5) 4%(2) a 체중 증가, 복통, 근육통, 골절 및 발진등의 관련 용어가 포함됨.

2) 근육통, 근병증 및 횡문근 융해 근육 손상에는 횡문근 융해, 근육통 유무와 관계없는 CPK 증가 및 근병증이 포함된다. 이 약을 투여 받은 환자 1명에서 급성 신 손상을 초래하는 횡문근 융해가 발생하였다. 해당 환자는 임상시험 시작 전에 간경화가 있었으며, HMG-CoA 환원 효소 억제제(스타틴)을 일정한 용량으로 복용하고 있었다. 근육통 발생까지의 기간 중앙값은 85일(범위: 25, 288)이었다. 이 약을 단독투여 받은 환자뿐만 아니라 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 병용 투여받은 환자에서도 CPK 증가 및/또는 근육통이 발생하였다. ELATIVE 시험에서 발생한 근육 손상 관련 이상반응은 표 2와 같다. [표 2] ELATIVE 시험에서 이중맹검 기간 중 발생한 근육 손상 관련 이상반응 이상 반응 이 약 N = 108 % (n) 위약 N = 53 % (n) CPK 증가( 3xULN) 4%(4) a 2%(1) 근육통 4%(4) a 2%(1) CPK 증가( 3xULN) 및 근육통 1%(1) a 0 횡문근 융해 및 급성신손상(AKI) 1%(1) a 0 a 이 약과 HMG-CoA 환원 효소 억제제 병용 투여 환자 1명 포함됨

3) 약물-유발 간 손상 이 약 1일 1회 80mg 투여 환자 1명과 120 mg(권장 용량의 1.5배) 투여 환자 2명에서 약물-유발 간 손상(DILI)이 발생하였다. 120mg 투여후 DILI가 발생한 환자 중 1명은 약물-유발 자가면역성 유사 간염(DI-ALH)이었다. 이 약 투여 후 간 수치의 상승 발생까지 기간의 중앙값은 85일(범위: 57 ∼ 288일)이었다. 핵심 3상 임상시험(ELATIVE 시험)에서, ALT 및 AST 증가(≥ 5 × ULN)는 위약군과 이 약 투여군에서 각각 6% 발생하였다. TB의 상승( 〉3 × ULN)은 이 약 투여군에서 2% 발생하였고, 위약군에서는 발생하지 않았다.

4) 골절 이 약을 투여받은 환자의 6%(7명)에서 골절이 발생하였으며, 위약군에서는 발생하지 않았다. 이 약 투여 후 골절까지의 기간 중앙값은 122일(사분위간 범위: 48, 258)이었다.

5) 담석증 및 담낭염 이 약을 투여받은 3명(3%)의 환자에서 새로 담석증이 발병하였으며, 위약군에서는 발병하지 않았다. 이들은 모두 우르소데옥시콜산(UDCA)을 병용 투여하였다. 이 중 1명은 시험 시작 시에 담석이 있었으며, 담낭 절제술이 필요한 담낭염으로 진행하였다.

1) 골절 이 약을 투여한 환자 7명(6%)에서 골절이 발생하였다. 이 약을 투여하는 동안 골절 위험을 고려하여야 하며, 현재의 표준 치료법에 따라 뼈 건강 상태를 관찰하여야 한다.

2) 과민 반응 이 약 120mg(권장 용량의 1.5배)를 투여한 3명의 환자(0.2%)에서 과민반응이 발생하였다. 이 약 투여 시작 후 2 ∼ 30일 이내에 투여중단 및 재투여 시 양성의 발진 또는 상세 불명의 알레르기 반응을 경험하였다. 이 약의 투여를 중단하고 스테로이드 및/또는 항히스타민제 치료를 통해 과민반응을 해소하였다. 중증의 과민반응이 발생한 경우, 이 약의 투여는 영구 중단한다. 경증 또는 중등증의 과민반응이 발생한 경우, 이 약의 투여를 중단하고 신속하게 치료하면서 징후 및 증상이 해소될 때까지 환자를 모니터링한다. 이 약의 재투여 후에 과민반응이 재발하는 경우, 이 약의 투여는 영구 중단한다.

1) 호르몬피임법 이 약은 약한 CYP3A4 유도제이다. 이 약과 호르몬 피임법(예, 경구 피임약, 피임 피부 패치, 임플란트)을 병용하는 경우, CYP3A4 기질인 프로게스틴과 에티닐에스트라디올의 전신 노출이 감소하고, 피임 실패 및/또는 돌발출혈의 증가를 초래할 가능성이 있다. 따라서, 이 약 투여 중 및 이 약 마지막 투여 후 3주 동안은 효과적인 비호르몬 피임법으로 바꾸거나, 호르몬 피임약 사용 시 추가적인 차단 피임법을 사용한다.

2) HMG-CoA 환원 효소 저해제 이 약을 단독 투여받은 환자에서 CPK 상승 및/또는 근육통이 발생하였다. 근육통의 위험이 있는 이 약과 HMG-CoA 환원 효소 저해제(스타틴)을 병용할 경우 완전히 특성화 되어있지 않은 메커니즘에 의해 근병증의 위험을 증가시킬 수 있으므로 근육 손상의 징후 및 증상을 모니터링한다. 이 약을 투여하는 동안 임상 검사 및 CPK에 대한 주기적인 평가를 고려한다. 근육 통증 또는 근병증이 새로 발병하거나, 악화되는 경우 이 약의 투여를 중단한다.

3) 리팜핀 대사 효소 유도제인 리팜핀과 이 약을 병용 투여할 경우 대사가 증가하여 이 약 및 그 활성 대사체의 전신 노출을 감소시킬 수 있으며, 생화학 반응의 지연 또는 최적 이하의 결과를 초래할 수 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 리팜핀 복용을 시작하는 경우 ALP 및 빌리루빈 등 생화학적 반응을 모니터링한다.

4) 담즙산 결합수지 담즙산 결합 수지는 이 약의 흡수 및 전신 노출을 감소시켜 작용을 방해 할 수 있으며, 이는 이 약의 유효성을 감소시킬 수 있다. 담즙산 결합 수지를 복용하기 최소 4시간 전 또는 복용 4시간 후에 이 약을 복용 한다. 가능한 시간 간격을 길게 두고 이 약을 복용 한다.

1) 임부 임부에서 이 약의 약물 관련 위험을 평가할 수 있는 자료는 제한적이다. 이 약이 주요 선천성 결손, 유산, 그 밖의 산모 또는 태아에 미치는 유해한 결과는 알려져 있지 않으나, 임신 중 이 약의 복용은 태아에게 위험을 줄 수 있다. 동물시험에서 임신한 랫드에게 이 약의 투여는 사산, 생존율 감소, 새끼의 체중 감소 및/또는 꼬리부분의 청색/흑색 변색을 초래하였다. 이는 권장용량에서 인간 노출보다 낮거나 거의 동일한 모체 혈장 약물노출에서 발생하였다.

2) 수유부 이 약 또는 그 대사체의 사람 또는 동물 모유로의 이행, 모유 수유 영아 및 모유 생성에 미치는 영향에 대해 알려지지 않았다. 이 약이 모유 수유 영아에게 심각한 이상반응을 초래할 가능성이 있으므로, 이 약을 투여하는 동안 및 이 약 마지막 투여 후 3 주 동안은 모유 수유를 하지 않도록 한다.

3) 가임여성 이 약은 임부에게 투여할 경우 태아에 해를 줄 수 있으므로 가임여성의 경우 이 약 치료를 시작하기 전에 임신 여부를 확인한다. 이 약을 투여하는 동안 및 이 약 마지막 투여 후 3주 동안은 효과적인 비호르몬 피임법으로 바꾸거나, 호르몬 피임약 사용 시 추가적인 차단 피임법을 사용하도록 한다. 18세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 65세 이상의 환자에서 용량 조정은 필요하지 않다. 그러나, 75세 이상 환자에 대한 이 약의 임상 경험이 제한적이므로 이상반응에 대하여 면밀하게 모니터링한다. 이 약을 투여받은 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자 108명 중 65세 이상은 25명 (23%), 75세 이상은 1명(1%)이었다. 고령자(65세 이상)에서 임상적으로 중요한 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 건강한 고령자(75∼80세)에서 이 약과 주요 활성 대사체인 GFT1007의 평균 전신 노출(AUC)은 건강한 젊은 성인(26∼42세)에 비해 각각 23%, 52% 더 높았다. 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 경증(Child-Pugh A) 간장애 환자에게 이 약의 용량 조정은 필요하지 않다. 중등증 또는 중증 간 장애(Child-Pugh B 또는 C)로 진행되는 경우 이 약의 중단을 고려한다. 비대상성 간경화 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 비대상성 간경화 환자에게 이 약의 사용은 권장하지 않는다. 간경화 환자의 경우 보상 기전 상실의 발생에 대해 모니터링한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 원래 용기에 1 ∼ 30 °C 에서 보관한다.

3) 빛과 습기를 차단하기 위해 원래 용기에 보관한다.