엡킨리주48mg/0.8mL(엡코리타맙,유전자재조합)

두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 단독요법 이 약의 유효성을 치료적확증시험에서 입증한 자료는 없다. 재발성 또는 불응성 소포성 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법 두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 소포성 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 단독요법

이 약은 피하로 투여한다. 이 약은 자격을 갖춘 전문 의료진이 투여해야 한다. 이 약은 단계적 용량 증가(step-up dose) 일정에 따라 투여한다. 미만성 거대 B세포 림프종 환자의 단독요법은 표 1을 참고한다. 소포성 림프종 환자의 단독요법은 표 2를 참고한다. 소포성 림프종 환자의 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법은 표 3을 참고한다. 1 주기는 28일로 한다. 단독요법 이 약은 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다. 표 1. 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 2단계 용량 증가 일정 투여 일정 치료 주기 각 주기의 투여일 이 약의 용량 (mg) a 매주 1 주기 1 0.16 mg (기폭용량) 8 0.8 mg (중간용량) 15 48 mg (첫 정상용량) 22 48 mg 매주 2 3 주기 1, 8, 15, 22 48 mg 2주마다 4 9 주기 1, 15 48 mg 4주마다 10 주기 및 그 이후 1 48 mg a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose) 표 2. 소포성 림프종 환자의 단독요법에서 3단계 용량 증가 일정 투여 일정 치료 주기 각 주기의 투여일 이 약의 용량 (mg) a 매주 1 주기 1 0.16 mg (기폭용량) 8 0.8 mg (중간용량) 15 3 mg (두 번째 중간용량) 22 48 mg (첫 정상용량) 매주 2 3 주기 1, 8, 15, 22 48 mg 2주마다 4 9 주기 1, 15 48 mg 4주마다 10 주기 및 그 이후 1 48 mg a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 3 mg은 두 번째 중간용량(second intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose) 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법 이 약은 총 12주기, 또는 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 중 먼저 발생하는 때까지 투여한다. 표 3. 소포성 림프종 환자에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법에서 이 약의 3단계 용량 증가 일정 투여 일정 치료 주기 각 주기의 투여일 이 약의 용량 (mg) a 매주 1 주기 1 0.16 mg (기폭용량) 8 0.8 mg (중간용량) 15 3 mg (두 번째 중간용량) 22 48 mg (첫 정상용량) 매주 2 3 주기 1, 8, 15, 22 48 mg 4주마다 4 12 주기 1 48 mg a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 3 mg은 두 번째 중간용량(second intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose) 이 약과 함께 병용요법으로 레날리도마이드 20 mg을 1-12주기 동안 각 주기의 1-21일차에 경구 1일 1회 투여하고, 리툭시맙 375 mg/m 2 정맥주사를 1주기에는 매주(1, 8, 15, 22일차) 투여하고 2-5주기에는 4주마다(각 주기의 1일차) 투여한다. 레날리도마이드 및 리툭시맙에 대한 추가 정보는 각각의 허가사항을 참조한다. 충분히 수분이 공급된 환자에게 이 약을 투여해야 한다. 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)의 위험을 줄이기 위해 권장되는 예비 투약은 표 4에 기재되어 있다. 표 4. 예비 투약 주기 예비 투약이 필요한 환자 예비 투약 a 투여 1주기 모든 환자 덱사메타손 b (15 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 프레드니솔론(100 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등 매주 이 약을 투여하기 30-120분 전 그리고 1 주기에서 매주 이 약을 투여한 후 연속 3일 동안 디펜히드라민(50 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등 아세트아미노펜(650-1,000 mg 경구) 이 약을 투여하기 30-120분 전 2주기 및 그 이후 이전 투여로 2등급 또는 3등급 c 사이토카인 방출 증후군을 경험한 환자 덱사메타손 b (15 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 프레드니솔론(100 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등 2등급 또는 3등급 사이토카인 방출 증후군 발생 후 이 약을 투여할 때, 이 약을 투여하기 30-120분 전 그리고 이 약 투여 후 2등급 이상의 사이토카인 방출 증후군이 발생하지 않을 때까지는 이 약 투여 후 연속 3일 동안 a 의사의 재량에 따라 병용 약물에서 사용하는 예비 투약이 이 약의 예비 투약으로도 사용될 수 있다. 이 경우 사용되는 예비 투약 용량이 최소한 동등함을 전제로 한다. b CRS 예방을 위한 코르티코스테로이드로 덱사메타손이 선호된다. c 환자에게 4등급의 사이토카인 방출 증후군이 발생하면 이 약을 영구적으로 중단한다. 이 약으로 치료하는 동안 폐포자충 폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP)과 헤르페스 바이러스 감염(herpes virus infections)의 예방이 강하게 권고된다. 정맥 및 동맥 혈전성 사례의 예방에 대한 권고사항은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다. 1 주기 및 의사의 재량에 따라 그 이후 주기 동안 이 약 투여 후의 잠재적인 CRS 및 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)에 대해 환자를 모니터링하고 진료 지침에 따라 관리한다. CRS 및 ICANS와 관련된 징후와 증상을 설명하고 해당 징후나 증상이 발생할 경우 언제든지 즉각 의학적 치료를 받도록 환자에게 안내한다(사용상의 주의사항 ‘1. 경고’항 참조). 첫 번째 정상용량(full dose)을 투여한 후 DLBCL 환자는 최소 24시간 동안 잠재적인 CRS 및/또는 ICANS를 평가하고 관리할 수 있는 의료 기관과 가까운 거리에 있어야 한다. 미만성 거대 B세포 림프종 다음의 경우 재-기폭(re-priming) 주기가 필요하다. (표준 CRS 예비 투약과 함께 투여되는 1 주기와 동일) 기폭용량(priming dose) (0.16 mg)과 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg)과 첫 정상용량(full dose) (48 mg) 사이에 14일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 정상용량(full dose) (48 mg)간 투여 간격이 6주를 초과했을 경우 재-기폭(re-priming) 주기 이후, 환자는 다음 계획된 치료 주기(투여가 지연된 주기의 다음)의 1일차 투여로 치료를 재개해야 한다. 소포성 림프종 다음의 경우 재-기폭(re-priming) 주기가 필요하다(표준 CRS 예비 투약과 함께 투여되는 1 주기와 동일). 기폭용량(priming dose) (0.16 mg)과 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg)과 두 번째 중간용량(second intermediate dose) (3 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 두 번째 중간용량(second intermediate dose) (3 mg)과 첫 정상용량(full dose) (48 mg) 사이에 14일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 정상용량(full dose) (48 mg)간 투여 간격이 6주를 초과했을 경우 재-기폭(re-priming) 주기 이후, 환자는 다음 계획된 치료 주기(투여가 지연된 주기의 다음)의 1일차 투여로 치료를 재개해야 한다. 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) 이 약을 치료받은 환자에게 CRS가 발생할 수 있다. 열, 저산소증 및 저혈압의 다른 원인을 평가하고 치료한다. CRS가 의심되는 경우 표 5의 권장 사항에 따라 관리해야 한다. CRS를 경험한 환자는 다음 예정된 이 약 투약 시 더 자주 모니터링해야 한다. 표 5. CRS 등급 및 관리 지침 등급 1 권장 요법 이 약의 용량 조정 1등급: 저혈압이나 저산소증이 없는 열(체온 ≥ 38°C) 항-사이토카인 요법: 고령, 부담이 높은 종양, 순환 종양 세포, 해열제에 불응하는 열과 같은 특정 경우 항-사이토 카인 요법을 고려한다. 토실리주맙 8 mg/kg을 1시간에 걸쳐 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: ICANS가 동반되는 경우, 코르티코스테로이드를 시작하는 것이 적극 권장된다. 1일 10-20 mg의 덱사메타손(또는 이와 동등)을 고려한다. CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 2등급 a 열 (체온 ≥ 38°C) 및 혈압상승제를 필요로 하지 않는 저혈압 및/또는 저유량(≤6L/분) 비강 캐뉼라(nasal cannula)또는 blow-by를 필요로 하는 저산소증 항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: ICANS가 동반되는 경우, 코르티코스테로이드를 시작하는 것이 적극 권장된다. 1일 10-20 mg의 덱사메타손(또는 이와 동등)을 고려한다. CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 3등급 a 열 (체온 ≥ 38°C) 및 바소프레신과 함께 혹은 단독으로 1가지의 혈압상승제를 필요로 하는 저혈압 및/또는 고유량( 6L/분) 비강 캐뉼라(nasal cannula), 페이스 마스크, 비-재호흡 마스크 혹은 벤츄리 마스크를 필요로 하는 저산소증 항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: 덱사메타손(예, 6시간마다 10-20 mg 정맥주사). 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 72시간을 초과하여 지속되는 3등급의 CRS가 발생했을 경우, 이 약을 중단한다. 독립적인 3등급 CRS가 2건을 초과하여 발생했을 경우, 각 CRS가 72시간 이내에 2등급으로 해소되더라도 이 약을 중단한다. 4등급: 열 (체온 ≥ 38°C) 및 2가지 이상의 혈압상승제를 필요로 하는 저혈압(바소프레신 제외) 및/또는 양압 환기(예: CPAP, BiPAP, 삽관 및 기계적 인공호흡)을 필요로 하는 저산소증 항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: 덱사메타손(예. 6시간마다 10-20 mg 정맥주사) 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. 이 약을 영구 중단한다. 1 CRS 등급은 ASTCT 합의 기준에 기반 (Lee et al., 2019) a 2등급 또는 3 등급 CRS가 두 번째 정상용량(full dose) 또는 그 이후에 발생하는 경우, 이 약의 투여로 인해 어떠한 등급의 CRS라도 발생하지 않을 때까지, 이 약의 다음 투여 시 마다 CRS 예방을 한다. 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) ICANS의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 신경학적 증상의 다른 원인을 배제한다. ICANS가 의심되는 경우 표 6의 권장 사항에 따라 관리한다. 표 6. ICANS 등급 및 관리 지침 등급 a 권장 요법 이 약의 용량 조정 1등급 ICE 점수 c 7-9 b 또는 의식 저하 수준 b : 자발적으로 깨어남 덱사메타손을 12시간마다 10 mg 정맥주사한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법: CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. ICANS가 해소될 때까지 이 약을 중단한다. 2등급 ICE 점수 c 3-6 또는 의식 저하 수준 b : 목소리에 깨어남 덱사메타손을 12시간마다 10-20 mg 정맥주사한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법: CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. ICANS가 해소될 때까지 이 약을 중단한다. 3등급 ICE 점수 c 0-2 또는 의식 저하 수준 b : 촉각자극에만 깨어남 또는 다음 중 하나에 해당하는 발작 b : 신속하게 해소되는 국소적 또는 전신적 임상 발작, 또는 중재로 해소되는 뇌전도(EEG)의 비경련성 발작, 또는 두개내압 상승: 신경 이미지 c 상의 국소/국지적 부종 b 덱사메타손을 6시간마다 10-20 mg 정맥 주사한다. 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법 CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 첫 번째 발생시: ICANS가 모두 해소될 때까지 이 약의 투여를 미룬다. 두 번째 발생시: 이 약을 영구적으로 중단한다. 4등급 ICE 점수 c, b 0 또는 다음 중 하나에 해당하는 의식 저하 수준 b : 환자가 깨어나지 못하거나, 격렬하고 반복적인 촉각자극에 깨어남, 또는 혼미 또는 혼수 상태 또는 다음 중 하나에 해당하는 발작 b : 생명을 위협하는 지속 발작( 5 분), 또는 반복적인 임상적 혹은 전기적 발작으로 발작 간 기저 상태로의 회복이 없음 또는 운동 소견 b : 반신 불완전 마비(hemiparesis) 또는 하반신 불완전 마비(paraparesis)와 같은 심층 국소 운동 능력 약화, 또는 다음과 같은 징후/증상이 있는 두개 내압 증가/뇌부종 b : 신경 이미지상 미만성 뇌부종(diffuse cerebral oedema), 또는 제뇌(decerebrate) 또는 피질 제거(decorticate) 자세, 또는 6번 뇌신경 마비, 또는 유두부종(papilloedema), 또는 쿠싱 3가지 증상(Cushing’s triad) 덱사메타손을 6시간마다 10-20 mg 정맥 주사한다. 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법 CRS를 동반하지 않는 경우: 항사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 이 약을 영구적으로 중단한다. a ICANS 등급은 ASTCT ICANS 합의 등급에 기반(Lee et al., 2019) b ICANS 등급은 다른 요인에 기인하지 않은 가장 중증의 증상(ICE 점수, 의식수준, 발작, 운동 소견, 증가된 두개 내압/뇌부종)에 의해 결정 c 환자가 깨어나거나 면역효과세포-관련 뇌병증(Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)) 평가를 수행할 수 있는 경우, 다음을 평가한다: 지남력(Orientation)(년도, 월, 도시, 병원 = 4 점); 명명(Naming)(세가지 물체를 명명, 예, 시계, 펜, 버튼을 가리키기 = 3 점); 지시 수행능력(Following Commands)(예, “2개의 손가락을 보여달라”, 또는 ”눈을 감고 혀를 내밀어라” = 1점); 글쓰기(Writing)(표준적인 문장 작성 능력 = 1 점); 및 주의(Attention)(100부터 10까지 거꾸로 세기= 1 점). 환자가 깨어나지 못하거나 ICE 평가를 수행할 수 없는 경우(ICANS 4등급) = 0점. 표 7. 이 약의 단독요법 투여 시 그 외 이상 반응 발생 시의 용량 조정 이상 반응 1 중증도 1 용량 조정 감염 (사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’항 참조) 1-4 등급 - 감염 활성 상태인 환자에게는 감염 상태가 해소될 때까지 이 약을 중단한다. - 4등급일 경우, 이 약의 영구 중단을 고려한다. 중성구 감소증 또는 발열성 중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 절대 중성구 수 0.5 x 10 9 /L 미만 - 절대 중성구 수가 0.5 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. 혈소판 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 혈소판 수 50 x 10 9 /L 미만 - 혈소판 수가 50 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. 그 외 이상반응 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 3등급 또는 그 이상 - 독성이 1등급이나 기저 상태로 해소될 때까지 이 약을 중단한다. 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 기반 (NCI CTCAE), Version 5.0. 표 8. 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법 투여 시 그 외 이상 반응 발생 시의 용량 조정 이상 반응 중증도 1 용량 조정 2 중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 절대 중성구 수 0.5 x 10 9 /L 미만 - G-CSF 투여를 고려한다. - 절대 중성구 수가1 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기 1일차에, 중성구 감소증이 레날리도마이드의 유일한 용량 제한 독성일 경우 투여하던 레날리도마이드 용량을 유지할 수 있다. 발열성 중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 3등급 또는 그 이상 - G-CSF 투여를 고려한다. - 발열이 해소되고 절대 중성구 수가1 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기 1일차에, 발열성 중성구 감소증이 레날리도마이드의 유일한 용량 제한 독성일 경우 투여하던 레날리도마이드 용량을 유지할 수 있다. 혈소판 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 혈소판 수 50 x 10 9 /L미만 - 혈소판 수가50 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기에서 레날리도마이드 용량을 감량한다. 그 외 이상반응 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 3등급 - 첫 번째 발생 시, 2등급 이하 또는 기저 상태로 해소될 때까지 이 약을 중단한다. - 두 번째 발생 시, 임상적으로 필요한 경우 이 약을 영구 중단한다. 4등급 - 의사의 재량에 따라 이 약을 영구 중단한다. 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 기반 (NCI CTCAE), Version 5.0. 2 추가 독성 지침은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다. 이 약의 특정 용량은 투여 전 희석이 필요하며 희석액은 두 가지 방법으로 조제 가능하다. 이 약 3mg 용량(second intermediate dose) 및 48mg 용량(full dose) 준비에는 희석이 필요하지 않다(사용상의 주의사항 '12. 적용상의 주의'항 참조).

1) 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) 이 약의 치료를 받은 환자에서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 사이토카인 방출 증후군이 발생하였다. CRS의 가장 흔한 징후와 증상으로는 발열, 저혈압 및 저산소증이 있다. 2명 이상의 환자에서 나타난 CRS의 다른 징후 및 증상으로는 오한, 빈맥, 두통 및 호흡 곤란이 있었다. 대부분의 CRS는 1 주기에 발생했으며, 이 약의 첫 번째 정상용량 (full dose)과 연관되어 있었다. CRS의 위험을 완화하기 위해 예방적 코르티코스테로이드를 투여한다(‘용법 용량’항 참조). 의사의 판단에 따라 1 주기 및 필요 시 그 이후 주기 동안 이 약 투여 후에 나타날 수 있는 잠재적인 CRS에 대해 환자를 모니터링한다. CRS의 첫 징후 또는 증상이 나타나면 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드로 적절한 지지 요법 치료를 시작한다. CRS와 관련된 징후 및 증상에 대해 환자에게 안내하고 해당 징후나 증상이 발생하면 언제든지 의료 전문가에게 연락하고 즉각적인 치료를 받도록 환자를 교육한다. CRS 관리를 위해, CRS의 중증도에 따라 이 약의 일시적인 지연 또는 중단이 필요할 수 있다(‘용법 용량’항 참조). 첫 번째 정상용량(full dose)을 투여한 후 DLBCL 환자는 최소 24시간 동안 잠재적인 CRS를 평가하고 관리할 수 있는 의료기관과 가까운 거리에 있어야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에서 치명적인 사례를 포함한 혈구탐식성 림프조직구증(Haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)이 보고되었다. CRS의 양상이 비정형적 또는 무반응성 및/또는 장기간 열, 혈구감소증, 고페리틴혈증, 응고병증 및 간 효소 상승과 같은 HLH의 임상적 증상이 있는 경우 HLH를 고려해야 한다. HLH가 의심되는 경우 이 약을 중단하고 현재 진료 지침에 따라 HLH 치료를 시작한다.

2) 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 (Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) 이 약의 치료를 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 ICANS가 발생했다. ICANS는 언어 상실증, 의식 수준 변화, 인지 능력 장애, 운동 약화, 발작 및 뇌부종으로 나타날 수 있다. ICANS 발생 사례의 대다수는 이 약 치료의 1주기에 발생했지만 일부는 지연되어 발생하기도 했다. ICANS는 CRS의 해소 후, CRS가 없는 경우, 또는 CRS와 동시에 발생할 수 있다. 의사의 판단에 따라 1 주기 및 필요 시 그 이후 주기 동안 이 약 투여 후에 나타날 수 있는 잠재적인 CRS에 대해 환자를 모니터링한다. ICANS의 첫 징후 또는 증상이 나타나면 코르티코스테로이드와 비-진정 항-발작제로 적절한 치료를 시작한다(‘용법 용량’항 참조). ICANS의 징후와 증상 및 해당 반응이 지연되어 나타날 수 있음을 환자에게 안내한다. 관련 징후나 증상이 발생하면 언제든지 의료 전문가에게 연락하고 즉각적인 치료를 받도록 환자를 교육한다. 권장사항에 따라 이 약의 투여를 미루거나 중단한다(‘용법 용량’항 참조). 첫 번째 정상용량(full dose)을 투여한 후 DLBCL 환자는 최소 24시간 동안 잠재적인 ICANS를 평가하고 관리할 수 있는 의료기관과 가까운 거리에 있어야 한다.

3) 중대한 감염 이 약 치료 환자 중 이전에 다른 면역억제제로 치료를 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 진행성 다초점 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 사례가 보고되었다. 이 약 치료 중에 PML을 시사하는 신경학적 증상이 나타나면 이 약 치료를 중단하고 적절한 진단 조치를 시작해야 한다. PML이 확인되면 이 약을 중단한다. 이 약 및 이 약의 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자

1) 임상 시험 경험 거대 B세포 림프종 EPCORE NHL-1 이 약의 안전성은 2개 이상의 전신 요법 후 재발성 또는 불응성 LBCL(large B-cell lymphoma, 거대 B세포 림프종) 환자 167명을 대상으로 한 비무작위 배정 단일군 연구에서 평가되었으며, 48mg 용량에 등록하고 이 약을 1회 이상 투여 받은 모든 환자를 포함했다. 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 3.7개월(범위: 0-20개월)이었다. 환자의 40 %에서 심각한 이상반응이 발생했다. 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응(≥ 10 %)은 사이토카인 방출 증후군 (31%)이었다. 2명의 환자(1.2%)가 치명적인 이상반응을 경험했다; 각각 ICANS 및 폐렴 이상반응으로 인한 치료 중단은 환자의 2.4 %에서 발생했다. 폐렴의 발생으로 이 약의 치료를 중단한 환자는 2명이었고, CRS 또는 ICANS의 발생으로 인해 이 약의 치료를 중단한 환자는 각각 1명이었다. 이상반응으로 인한 투여 지연은 환자의 20 %에서 발생했다. 투여 지연(≥3%)으로 이어지는 이상반응은 CRS(7.2%), 중성구 감소증(4.2%), 발열(3.0%) 및 혈소판 감소증(3.0%)이었다. 표 9는 재발성 또는 불응성 LBCL환자에서 보고된 이상반응이다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 ~ 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 ~ 1,000), 매우 드물게 ( 1/10,000), 알려지지 않음 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서 원하지 않은 결과는 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다. 표 9. EPCORE NHL-1 연구에서 이 약으로 치료받은 재발성 또는 불응성 LBCL 환자에서 보고된 이상반응 신체 계통 별 이상반응 이 약 N=167 모든 등급 빈도 모든 등급(%) 3등급 이상 (%) 감염 및 기생충 감염 폐렴 a 흔하게 7.2 3.6 상기도 감염 b 흔하게 6.0 1.2 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함) 종양 발적 흔하게 3.0 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증 c 매우 흔하게 28 22 빈혈 d 매우 흔하게 19 10 혈소판 감소증 e 매우 흔하게 15 7.2 발열성 중성구 감소증 흔하게 2.4 2.4 각종 면역계 장애 사이토카인 방출 증후군 f 매우 흔하게 50 2.4 대사 및 영양 장애 종양 용해 증후군 g 흔하게 1.8 1.8 각종 신경계 장애 두통 매우 흔하게 13 0.6 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 (ICANS) f 흔하게 6.0 0.6 각종 위장관 장애 오심 매우 흔하게 20 1.2 설사 매우 흔하게 20 구토 매우 흔하게 12 0.6 피부 및 피하 조직 장애 발진 h 흔하게 7.8 소양증 흔하게 6.6 전신 장애 및 투여 부위 병태 주사 부위 반응 i 매우 흔하게 30 발열 j 매우 흔하게 23 등급은 NCI CTCAE v5.0기반; CRS등급은 ASTCT 합의 기준에 기반(Lee et. al., 2019) a 폐렴에는 COVID-19 폐렴 및 폐렴이 포함 b 상기도 감염에는 후두염, 인두염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 비염, 리노바이러스 감염 및 상기도 감염이 포함 c 중성구 감소증에는 중성구 감소증, 중성구 수 감소가 포함 d 빈혈에는 빈혈과 혈청 페리틴 감소가 포함 e 혈소판 감소증에는 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증이 포함 f 이상반응 등급은 American Society for Transplant and Cellular Therapy 합의 기준에 기반 g 임상적 종양 용해 증후군 등급은Cairo-Bishop에 기반 h 발진에는 발진, 홍반성 발진, 반상-구진 발진 및 농포성 발진이 포함 i 주사 부위 반응에는 주사 부위 멍, 주사 부위 홍반, 주사 부위 비대, 주사 부위 염증, 주사 부위 종괴, 주사 부위 통증, 주사 부위 소양증, 주사 부위 발진, 주사 부위 반응, 주사 부위 종창, 주사 부위 두드러기가 포함 j 발열에는 발열과 체온 상승이 포함 소포성 림프종 EPCORE FL-1 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용한 이 약의 안전성은 이전 1차 치료 후 재발성 또는 불응성 FL(follicular lymphoma, 소포성 림프종) 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정, 다기관, 글로벌 임상시험인 EPCORE FL-1에서 평가되었다. 환자들은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용투여군(N=243) 또는 레날리도마이드 및 리툭시맙 투여군(N=238)에 무작위 배정되었다. CRS 및 ICANS를 제외한 안전성 결과는 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 2단계 또는 권장 3단계 용량 증가 일정으로 투여 받은 243명의 환자에 대해 아래와 표 10에 제시되어 있다. CRS 및 ICANS는 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 권장 3단계 용량 증가 일정으로 투여 받은 133명의 환자에 대해 제시되어 있다. 3단계 용량 증가 일정 (권장 용량) 권장 3단계 용량 증가 일정으로 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자 133명에서, 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 12주기(범위: 1-12주기), 레날리도마이드는 12주기(범위: 1-12주기), 리툭시맙은 5주기(범위: 1-5주기)였다. CRS로 인한 중대한 이상반응은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자의 12%에서 발생했다. CRS로 인한 이 약의 투여 지연(일시적 중단)은 환자의 11%에서 발생했다. ICANS는 환자의 0.8%에서 발생했으며, 1건의 1등급 사례가 보고되었다. 2단계 또는 권장 3단계 용량 증가 일정 2단계 또는 권장 3단계 용량 증가 일정으로 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자 243명에서, 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 12주기(범위: 1-12주기), 레날리도마이드는 12주기(범위: 1-12주기), 리툭시맙은 5주기(범위: 1-8주기)였다. CRS 및 ICANS를 제외한 중대한 이상반응은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자의 37%에서 발생했다. 환자의 5% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴, COVID-19 및 발열성 중성구 감소증이었다. 이상반응으로 인한 이 약의 영구적 투여 중단은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자의 6.6%에서 발생했다. 1명보다 많은 환자에서 영구적 투여 중단으로 이어진 이상반응은 폐렴, COVID-19, 상기도 감염 및 중성구 감소증을 포함했다. 이상반응으로 인한 이 약의 투여 지연(일시적 중단)은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자의 68%에서 발생했다. 5% 이상의 환자에서 투여 지연(일시적 중단)으로 이어진 이상반응은 중성구 감소증, 상기도 감염, COVID-19, 폐렴, 발진 및 혈소판 감소증을 포함했다. 표 10은 재발성 또는 불응성 FL 환자에서 보고된 이상반응이다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 ~ 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 ~ 1,000), 매우 드물게 ( 1/10,000), 알려지지 않음 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서 원하지 않은 결과는 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다. 표 10. EPCORE FL-1 연구에서 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 재발성 또는 불응성 FL 환자에서 투여군 간 모든 등급에서 5% 이상이거나 3등급 또는 4등급에서 2% 이상 차이가 나타난 이상반응 이상반응 § 이 약 + 레날리도마이드 및 리툭시맙 레날리도마이드 및 리툭시맙 모든 등급 빈도 모든 등급 (%) 3등급 또는 4등급 (%) 모든 등급 (%) 3등급 또는 4등급 (%) (N=133) † (N= 238) 각종 면역계 장애 사이토카인 방출 증후군 ‡ 매우 흔하게 26 0 0.4 0 각종 신경계 장애 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 흔하지 않게 0.8 0 0 0 (N=243) (N=238) 감염 및 기생충 감염 상기도 감염 a 매우 흔하게 35 4.5 23 0.8 # COVID-19 b 매우 흔하게 24 5.8 # 14 1.7 # 폐렴 c 매우 흔하게 24 17 9.2 5.5 거대 세포 바이러스 감염 d 흔하게 7.4 2.1 # 1.3 0 헤르페스 바이러스 감염 e 흔하게 7.4 0.8 # 0.8 0 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증 f 매우 흔하게 74 69 52 42 빈혈 g 매우 흔하게 28 7.8 # 17 4.6 혈소판 감소증 h 매우 흔하게 28 9.5 19 6.3 림프구 감소증 i 매우 흔하게 17 13 11 4.2 발열성 중성구 감소증 흔하게 6.2 6.2 2.5 2.5 각종 면역계 장애 저감마 글로불린 혈증 j 매우 흔하게 25 0.4 4.6 0 각종 정신 장애 불면 매우 흔하게 14 0 3.4 0 각종 신경계 장애 신경학적 변화 k 매우 흔하게 12 0 5.5 0 두통 매우 흔하게 11 0 3.8 0 각종 위장관 장애 설사 매우 흔하게 31 4.1 # 25 2.9 # 변비 매우 흔하게 28 0.8 # 21 0 오심 매우 흔하게 17 0 12 0.4 # 점막염 l 흔하게 9.9 0 3.4 0 피부 및 피하 조직 장애 발진 m 매우 흔하게 43 11 # 34 5.9 # 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 n 매우 흔하게 33 5.3 # 25 2.1 # 주사 부위 반응 o 매우 흔하게 28 0 0.4 0 발열 매우 흔하게 24 0.4 # 14 1.3 # 검사 혈액 칼륨 감소 p 매우 흔하게 20 6.6 # 8.8 2.5 알라닌 아미노 전이 효소 증가 매우 흔하게 19 6.2 # 9.7 0.8 # 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 매우 흔하게 12 2.1 # 6.3 1.3 # § 등급은 CTCAE v5.0기반 † CRS 및 ICANS 빈도는 EPCORE FL-1 연구에서 권장 3단계 용량 증가 일정으로 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 FL 환자 133명에 기반(‘용법 용량’항 참조) ‡ CRS 및 ICANS 등급은 ASTCT 합의 기준에 기반(Lee et. al., 2019) # 3등급 이상반응만 발생 a 상기도 감염에는 급성 부비동염, 후두염, 비인두염, 인두염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비동염 및 상기도 감염이 포함 b COVID-19에는 COVID-19, COVID-19 폐렴, 코로나바이러스 감염, 코로나바이러스 폐렴이 포함 c 폐렴에는 비정형 폐렴, 기관지 폐 아스페르길루스증, 기관지 확장증의 감염 악화, 사람 폐포자충 폐렴, 폐렴, 아시네토박터 폐렴, 세균성 폐렴, 거대 세포 바이러스 폐렴, 진균성 폐렴, 헤모필루스 폐렴, 인플루엔자 폐렴, 레지오넬라 폐렴, 미코플라스마 폐렴, 파라인플루엔자 폐렴, 폐렴 구균 폐렴, 슈도모나스 폐렴, 호흡기 세포 융합 바이러스 폐렴, 바이러스성 폐렴이 포함 d 거대 세포 바이러스 감염에는 거대 세포 바이러스 맥락 망막염, 거대 세포 바이러스 결장염, 거대 세포 바이러스 감염, 거대 세포 바이러스 감염 재활성화, 거대 세포 바이러스 바이러스 혈증이 포함 e 헤르페스 바이러스 감염에는 선천성 단순 포진 감염, 단순 포진, 단순 포진 재활성화, 헤르페스 바이러스 감염, 대상 포진, 구강 헤르페스, 수두 대상 포진 바이러스 감염이 포함 f 중성구 감소증에는 중성구 감소증 및 중성구 수 감소가 포함 g 빈혈에는 빈혈 및 혈청 페리틴 감소가 포함 h 혈소판 감소증에는 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증이 포함 i 림프구 감소증에는 림프구 수 감소 및 림프구 감소증이 포함 j 저감마 글로불린 혈증에는 혈액 면역 글로불린 G 감소, 저감마 글로불린 혈증, 저글로불린 혈증, 면역 글로불린 감소가 포함 k 신경학적 변화에는 평형 장애, 브레인 포그, 인지 장애, 혼돈 상태, 주의력 장애, 발성 장애, 본태 떨림, 청각 저하, 기억 이상, 진전, 현훈이 포함 l 점막염에는 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 점막 감염, 점막 염증, 구인두 통증, 구내염이 포함 m 발진에는 적용 부위 발진, 수포, 카테터 부위 발진, 피부염, 홍반, 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 피부 탈락, 피부 반응, 독성 피부 발진, 두드러기가 포함 n 피로에는 무력증, 피로, 기면, 권태가 포함 o 주사 부위 반응에는 주사 부위 연조직염, 주사 부위 홍반, 주사 부위 염증, 주사 부위 결절, 주사 부위 통증, 주사 부위 소양증, 주사 부위 반응, 주사 부위 종창이 포함 p 혈액 칼륨 감소에는 저칼륨 혈증이 포함 EPCORE NHL-1 이 약의 안전성은 2개 이상의 전신 요법 후 재발성 또는 불응성 FL환자를 대상으로 한 비무작위 배정 단일군 연구에서 평가되었으며, 48 mg 용량에 등록하고 이 약을 1회 이상 투여 받은 모든 환자를 포함했다. 3단계 용량 증가 일정 (권장 용량) EPCORE NHL-1 연구의 단계적 증량 최적화 부분에서, 재발성 또는 불응성 FL 환자 86명이 권장되는 3단계 용량 증가 일정에 따라 이 약을 투여 받았다('용법 용량’항 참조). 단계적 증량 최적화 부분은 CRS의 발생률 및 중증도를 감소시키기 위한 대체 단계적 증량 방법을 시험하기 위해 진행되었다. 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 5주기(범위: 1-12주기)였다. CRS로 인한 중대한 이상반응은 환자의 28%에서 발생했다. CRS로 인한 투여 지연은 19%에서 발생했다. CRS로 인한 치명적인 이상반응 또는 영구적 투여 중단 사례는 없었다. 2단계 용량 증가 일정 EPCORE NHL-1 연구의 별도 부분에서, 재발성 또는 불응성 FL 환자 129명이 2단계 용량 증가 일정에 따라 이 약을 투여 받았다('14. 전문가를 위한 정보' '3) 임상시험 정보’항 참조). 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 8주기(범위: 1-33주기)였다. CRS 및 ICANS를 제외한 중대한 이상반응은 환자의 20%에서 발생했다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴, 발열 및 발열성 중성구 감소증이었다. 이 약을 치료받은 환자에서 발생한 유일한 치명적인 이상반응은 폐렴(4.7%)이었다. 이상반응으로 인한 영구적 투여 중단은 환자의 7%에서 발생했다. 이상반응은 폐렴(6.2%) 및 설사(0.8%)를 포함했다. CRS 및 ICANS를 제외한 이상반응으로 인한 이 약의 투여 지연(일시적 중단)은 환자의 25%에서 발생했다. 5% 이상의 환자에서 투여 지연(일시적 중단)이 필요했던 이상반응은 폐렴(7.0%), 상기도 감염(6.2%) 및 중성구 감소증(6.2%)이었다. 표 11은 재발성 또는 불응성 FL 환자에서 보고된 이상반응이다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 ~ 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 ~ 1,000), 매우 드물게 ( 1/10,000), 알려지지 않음 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서 원하지 않은 결과는 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다. 표 11. EPCORE NHL-1 연구에서 이 약으로 치료받은 재발성 또는 불응성 FL 환자에서 보고된 이상반응 신체 계통 별 이상반응 이 약 N=86 † 모든 등급 빈도 모든 등급(%) 3등급 또는 4등급 (%) 각종 면역계 장애 사이토카인 방출 증후군 a * 매우 흔하게 49 0 이 약 N=129 감염 및 기생충 감염 상기도 감염 b 매우 흔하게 18 0 폐렴 c 매우 흔하게 16 7.8 # 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증 d 매우 흔하게 28 25 빈혈 매우 흔하게 15 6.2 # 혈소판 감소증 e 매우 흔하게 12 5.4 발열성 중성구 감소증 흔하게 3.1 3.1 각종 신경계 장애 두통 매우 흔하게 19 0 각종 위장관 장애 설사 매우 흔하게 26 1.6 # 오심 매우 흔하게 17 0 구토 흔하게 8.5 0 피부 및 피하 조직 장애 발진 f 매우 흔하게 17 0 소양증 흔하게 8.5 0 전신 장애 및 투여 부위 병태 주사 부위 반응 g 매우 흔하게 57 0 발열 매우 흔하게 25 2.3 # 등급은 NCI CTCAE v5.0기반 † EPCORE NHL-1 연구에서, 권장 3단계 용량 증가 일정으로 이 약을 투여 받은 FL 환자 86명에서 ICANS가 관찰되지 않음 a CRS등급은 ASTCT 합의 기준에 기반(Lee et. al., 2019) * CRS빈도는 EPCORE NHL-1 연구에서 권장 3단계 용량 증가 일정으로 이 약을 투여 받은 FL 환자 86명에 기반(‘용법 용량’항 참조) # 3등급 이상반응만 발생 b 상기도 감염에는 인두염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 비염, 리노바이러스 감염 및 상기도 감염이 포함 c 폐렴에는 COVID-19 폐렴 및 폐렴이 포함 d 중성구 감소증에는 중성구 감소증 및 중성구 수 감소가 포함 e 혈소판 감소증에는 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증이 포함 f 발진에는 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진 및 소수포성 발진이 포함 g 주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 염증, 주사 부위 결절, 주사 부위 부종, 주사 부위 통증, 주사 부위 소양증, 주사 부위 발진, 주사 부위 반응이 포함 미만성 거대 B세포 림프종 및 소포성 림프종에서의 기타 이상반응: 혈구탐식성 림프조직구증(HLH) (‘1. 경고’ 항 참조), 저감마 글로불린 혈증(hypogammaglobulinemia)

2) 중요한 이상반응 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) 거대 B세포 림프종 EPCORE NHL-1 연구에서, 이 약으로 치료받은 환자의 50%(84/167)에서 모든 등급의 CRS가 발생했다. 1등급의 발생률은 31%(52/167), 2등급은 17%(28/167), 3등급은 2.4%(4/167)였다. 가장 최근에 이 약을 투여한 후부터 CRS 발생까지 걸리는 시간의 중앙값은 2일(범위: 1-11일)이었다. 첫 번째 정상용량(full dose) 투여 후 CRS 발생까지 걸리는 시간의 중앙값은 20.6시간(범위: 0.2일-7일)이었다. CRS는 환자의 98.8%에서 해소되었으며 CRS의 지속 기간 중앙값은 2일(범위: 1-27일)이었다. CRS의 가장 흔한 징후와 증상은 발열 50%(83/167), 저혈압 16%(26/167) 및 저산소증 9.6%(16/167)이었다. 2명 보다 많은 환자에서 나타난 CRS의 다른 징후 및 증상으로는 오한(4.8%), 빈맥(동성 빈맥 포함[7.8%]), 두통(13%) 및 호흡 곤란(7.8%)이었다. 코르티코스테로이드 사용 외에도, 환자의 15%에서 CRS 관리를 위해 토실리주맙이 사용되었다. 소포성 림프종 EPCORE FL-1 연구에서, 권장되는 3단계 용량 증가 일정에 따라 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법으로 치료받은 환자의 26%(35/133)에서 모든 등급의 CRS가 발생했다. 1등급 CRS의 발생률은 21%(28/133), 2등급은 5.3%(7/133)였다. 분석 시점에서 보고된 3등급 이상의 CRS 사례는 없었다. 재발성 CRS는 환자의 10%(13/133)에서 발생했다. CRS 사례의 대부분(88%)은 1주기에 발생했다. 1주기에서 기폭용량(1주기 1일차) 투여 후 환자의 6%(8/133), 첫 번째 중간용량(1주기 8일차) 투여 후 환자의 3.8%(5/133), 두 번째 중간용량(1주기 15일차) 투여 후 환자의 2.3%(3/132), 첫 정상용량(1주기 22일차) 투여 후 환자의 19%(25/132)에서 CRS가 발생했다. 가장 최근에 이 약을 투여한 후부터 CRS 발생까지 걸리는 시간의 중앙값은 78시간(범위: 0.2-12일)이었다. 첫 정상용량(48 mg) 투여 후 CRS 발생까지 걸리는 시간의 중앙값은 41시간(범위: 0.3-12일)이었다. 모든 환자에서 발생한 CRS는 해소되었으며, CRS의 지속 기간 중앙값은 2일(범위: 0.1-26일)이었다. EPCORE NHL-1 연구에서, 권장되는 3단계 용량 증가 일정에 따라 이 약으로 치료받은 환자의 49%(42/86)에서 모든 등급의 CRS가 발생했다. 1등급 CRS의 발생률은 40%(34/86), 2등급은 9%(8/86)였다. 보고된 3등급 이상의 CRS 사례는 없었다. 가장 최근에 이 약을 투여한 후부터 CRS 발생까지 걸리는 시간의 중앙값은 59시간(범위: 1-8일)이었다. 첫 정상용량(full dose) 48 mg 투여 후 CRS 발생까지 걸리는 시간의 중앙값은 61시간(범위: 1-8일)이었다. 모든 환자에서 발생한 CRS는 해소되었으며 CRS의 지속 기간 중앙값은 2일(범위: 1-14일)이었다. 권장 용량에서 CRS를 경험한 42명 중 가장 흔하게 (≥10%) 나타난 CRS의 징후 및 증상은 발열(100%) 및 저혈압(14%)이었다. 코르티코스테로이드 사용 외에도, 환자의 12%(10/86)에서 CRS 관리를 위해 토실리주맙이 사용되었다. 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 (Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) 거대 B세포 림프종 EPCORE NHL-1 연구에서, 이 약으로 치료받은 환자의 6%에서ICANS가 발생했으며, 4.2%는 1등급을, 1.2%는 2등급을 경험했다. 한 명의 환자(0.6%)는 5등급(치명적)의 ICANS 사례를 경험했다. 이 약의 치료 시작 시점(1주기 1일차)으로부터 첫 ICANS 발병까지 걸리는 시간의 중앙값은 16.5일(범위: 8-141일)이었다. ICANS는 지지 요법을 받은 환자의 90%(9/10)에서 해소되었다. ICANS의 해소에 걸리는 시간의 중앙값은 5일(범위: 1 - 9일)이었다. 소포성 림프종 EPCORE FL-1 연구에서, 권장되는 3단계 용량 증가 일정에 따라 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법으로 치료받은 FL 환자의 0.8%(1/133)에서 ICANS가 발생했으며, 1건의 1등급 사례가 보고되었다. 해당 사례는 1주기 22일차에 48 mg 투여 후 발생했으며, ICANS는 3일 이내에 해소되었다. EPCORE NHL-1 연구에서, 권장되는 3단계 용량 증가 일정에 따라 이 약으로 치료받은 FL 환자에서 ICANS가 관찰되지 않았다. 중대한 감염 거대 B세포 림프종 EPCORE NHL-1 연구에서, 이 약으로 치료받은 환자의 16%에서 중대한 감염이 발생했다. 가장 빈번한 중대한 감염은 폐렴 (2.4 %), 패혈증 (2.4 %), COVID-19 (1.8 %), COVID-19 폐렴 (1.8 %), 균혈증(1.2%), 패혈성 쇼크(1.2%), 상기도 감염(1.2%)이었다. 치명적인 중대한 감염은 4 명 (2.4 %)의 환자에서 발생했다. 소포성 림프종 EPCORE FL-1 연구에서, 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법으로 치료받은 FL 환자의 33%(81/243)에서 기회감염을 포함한 중대한 감염이 보고되었다. 가장 흔한 감염은 폐렴(10%), COVID-19(4.5%) 및 COVID-19 폐렴(3.7%)이었다. EPCORE NHL-1 연구에서, 이 약으로 치료받은 FL 환자의 26%에서 COVID-19 사례(COVID-19 및 COVID-19 폐렴)를 제외한 기회감염을 포함한 중대한 감염이 보고되었다. 3 또는 4등급 감염은 환자의 23%에서, 치명적인 감염은 환자의 1.6%에서 발생했다. 가장 흔한 3등급 이상 감염은 폐렴 및 요로감염이었다. EPCORE NHL-1 연구는 COVID-19 팬데믹 영향이 최대였던 시기에 진행되어 COVID-19 사례 발생률이 증가했다. 환자의 19%에서 COVID-19 사례가 보고되었다. 환자의 14%는 3 또는 4등급, 환자의 4.7%는 치명적인 COVID-19 사례였다. 면역원성 이 약은 항약물항체(anti-product antibodies, ADA)를 유도할 가능성이 있다. 이 약에 대한 항체 발생률은 낮았으며 ADA 양성반응인 모든 LBCL 환자의 역가가 낮았다(0.6%(1/158)에서 ≥1). ADA 양성반응인 모든 FL 환자의 역가는 1 미만이었다. ADA가 나타난 환자 수가 적기 때문에 ADA가 안전성에 미치는 영향에 대한 의미 있는 분석은 제한적이다('14. 전문가를 위한 정보' ‘2) 약동학적 정보'항 참조).

1) 중대한 감염 이 약으로 치료 시 감염위험이 증가할 수 있다. 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자에게 치명적인 감염을 포함한 중대한 감염이 관찰됐다(‘3. 이상사례’항 참조). 임상적으로 유의한 활동성 전신 감염이 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피한다. 해당하는 경우, 예방적 항균제를 투여한다(‘용법 용량’항 참조). 이 약의 치료 전 및 치료 도중 환자의 감염 징후와 증상을 모니터링하고 국제/국내 표준 치료지침 및 임상 지침에 따라 치료한다.

2) 예방 접종 생백신 및/또는 약독화 생백신을 이 약과 동시에 접종해서는 안 된다. 생백신을 접종한 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.

3) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향 이 약이 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향에 대해 공식적으로 연구된 내용은 없다. 잠재적 ICANS의 가능성으로 인해, 환자들에게 운전, 중장비 혹은 잠재적으로 위험한 기계 조작에 주의를 가하도록(증상이 있을 경우 피하도록) 조언한다. 이 약에 대한 공식적인 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 임부 임부에게 이 약을 투여 시, 이 약의 작용 기전에 따라 B 세포 림프구 감소증 및 정상적인 면역 반응의 변화를 포함하여 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임부에서 이 약을 사용한 자료는 없다. 동물 생식 시험은 수행되지 않았다. 이 약과 같은 IgG1 항체는 태반을 통과하여 태아에게 노출될 수 있다. 태아에게 발생할 수 있는 잠재적 위험에 대해 임부에게 안내한다.

1) 동물 및/또는 사람에서의 자료 동물 생식 시험은 수행되지 않았다. 임부에서 이 약을 사용한 자료는 없다. 수유부 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 또는 이 약의 모유 생성에 대한 영향은 알려져 있지 않다. IgG는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있기 때문에, 수유를 통해 이 약이 신생아에게 노출될 수 있다. 모유 수유는 이 약의 치료 기간 및 마지막 투여 후 적어도 4 개월 동안 중단해야 한다. 가임 여성 및 남성

1) 가임 여성 이 약으로 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 상태를 확인한다.

2) 피임 가임 여성은 이 약으로 치료하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 4 개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

3) 생식 능력(남성) 이 약에 대한 생식 능력 연구는 수행되지 않았다('14. 전문가를 위한 정보' ‘4) 비임상 정보‘항 참조). 이 약이 남성과 여성의 생식 능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.’ 18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. EPCORE NHL-1에서 이 약을 투여 받은 LBCL 환자 중 65세 이상 75세 미만이 48명(31%), 75세 이상이 29명(18%)이었다. EPCORE-FL1에서 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법으로 이 약을 투여 받은 재발성 또는 불응성 FL 환자 중 65세 이상 75세 미만이 68명(28%), 75세 이상이 20명(8.2%)이었다. EPCORE NHL-1에서 이 약을 투여 받은 재발성 또는 불응성 FL 환자 중 65세 이상 75세 미만이 50명(39%), 75세 이상이 17명(13%)이었다. 임상적으로 65세 이상 환자와 더 젊은 성인 환자 간의 유의미한 안전성 및 유효성 차이는 발견되지 않았다. 경증에서 중등도의 신장애 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않은 것으로 간주된다. 중증 신장애 환자 및 말기 신장병 환자에 대한 권장 용량은 결정되지 않았다. 경증 간장애 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않은 것으로 간주된다. 중등도에서 중증의 간장애 환자에 대한 권장 용량은 결정되지 않았다. 과량 투여된 경우, 이상반응의 징후나 증상에 대해 모니터링하고 적절한 지지요법을 실시한다. 이 약은 의료인에 의해 준비 및 피하주사로 투여되어야 한다. 이 약의 각 바이알은 1회 투여용이다. 이 약은 ‘용법 용량’항에 기재된 용량 증량 투여 일정에 따라 28 일 주기로 투약한다. 용액과 용기를 통해 확인이 가능할 때마다, 투여 전 용액 내 이물 및 변색 여부를 육안 검사를 통해 확인한다. 무균 방법으로 이 약을 조제한다. 희석된 용액의 여과는 필요하지 않다. 이 약을 조제하기 전에 해당 섹션 전체를 주의 깊게 읽는다. 이 약의 특정 용량은 투여 전 희석이 필요하다. 부적절한 조제 방법은 부적절한 용량의 투여로 이어질 수 있으므로, 아래 기재된 지침에 따라 조제한다.

1) 이 약의 0.16 mg 및 0.8 mg 용량 준비 지침 (희석액 조제 방법)

(1) 빈 멸균 바이알을 이용한 이 약의 희석액 조제 방법 - 0.16 mg 기폭용량(priming dose) 준비 방법 (2 단계의 희석 필요) 각각의 옮기는 단계에서 적절한 크기의 주사기, 바이알 및 주사바늘을 사용한다.

1) 이 약 바이알 준비 a) 냉장고에서 이 약 4 mg/0.8 mL 바이알 1개를 꺼낸다. b) 바이알의 온도가 실온(20 25℃)이 되도록 1시간 이내로 기다린다. c) 이 약 바이알을 부드럽게 회전시킨다. 바이알을 뒤집거나, 소용돌이치게 하거나 세게 흔들어선 안 된다.

2) 첫 번째 희석하기 a) 적절한 크기의 빈 바이알에 "희석 A"라고 표시한다. b) 0.8 mL의 이 약을 희석 A로 표시된 바이알에 옮긴다. c) 4.2 mL의 0.9 % 염화나트륨 멸균주사액을 희석 A로 표시된 바이알에 옮긴다. 이 초기 희석 용액은 이 약 0.8 mg/mL를 함유한다. d) 희석 A 바이알을 30 45초 동안 부드럽게 회전시킨다.

3) 두 번째 희석하기 a) 적절한 크기의 빈 바이알에 "희석 B"라고 표시한다. b) 희석 A 바이알의 용액 2 mL를 희석 B 바이알로 옮긴다. 희석 A 바이알은 더 이상 필요하지 않다. c) 8 mL의 0.9 % 염화나트륨 멸균주사액을 희석 B 바이알에 옮겨 최종 농도가 0.16 mg/mL가 되게 한다. d) 희석 B 바이알을 30 45초 동안 부드럽게 회전시킨다.

4) 용량 취하기 a) 희석 B 바이알의 희석된 이 약 1 mL를 주사기로 취한다.

5) 주사기에 표시하기 a) 주사기에 용량(0.16 mg)과 그 날의 시간을 표시한다. 이 약의 바이알과 사용되지 않은 부분은 국내 규정에 따라 폐기한다. - 0.8 mg 중간용량(intermediate dose) 준비 방법 (1 단계의 희석 필요) 각각의 옮기는 단계에서 적절한 크기의 주사기, 바이알 및 주사바늘을 사용한다.

1) 이 약 바이알 준비 a) 냉장고에서 이 약 4 mg/0.8 mL 바이알 1개를 꺼낸다. b) 바이알의 온도가 실온(20 25℃)이 되도록 1시간 이내로 기다린다. c) 이 약 바이알을 부드럽게 회전시킨다. 바이알을 뒤집거나, 소용돌이치게하거나 세게 흔들어선 안 된다.

2) 희석하기 a) 적절한 크기의 빈 바이알에 "희석 A"라고 표시한다. b) 0.8mL의 이 약을 희석 A로 표시된 바이알에 옮긴다. c) 4.2mL의 0.9 % 염화나트륨 멸균주사액을 희석 A로 표시된 바이알에 옮겨 최종 농도가 0.8 mg/mL가 되게 한다. d) 희석 A 바이알을 30 45초 동안 부드럽게 회전시킨다.

3) 용량 취하기 a) 희석 A 바이알의 희석된 이 약 1mL를 주사기로 취한다.

4) 주사기에 표시하기 a) 주사기에 용량(0.8 mg)과 그 날의 시간을 표시한다. 이 약의 바이알과 사용되지 않은 부분은 국내 규정에 따라 폐기한다.

(2) 멸균 주사기를 이용한 이 약의 희석액 조제 방법 - 0.16 mg 기폭용량(priming dose) 준비 방법 (2 단계의 희석 필요) 각각의 옮기는 단계에서 적절한 크기의 주사기 및 주사바늘을 사용한다.

1) 이 약 바이알 준비 a) 냉장고에서 이 약 4 mg/0.8 mL 바이알 1개를 꺼낸다. b) 바이알의 온도가 실온(20 25℃)이 되도록 1 시간 이내로 기다린다. c) 이 약 바이알을 부드럽게 회전시킨다. 바이알을 뒤집거나, 소용돌이치게 하거나 세게 흔들어선 안 된다.

2) 첫 번째 희석하기 a) 적절한 크기의 주사기에 "희석 A"라고 표시한다. b) 희석 A 주사기를 이용하여 0.9 % 염화나트륨 멸균주사액 4.2 mL를 취한다. 이 때 약 0.2 mL 의 공기를 포함한다. c) 새로운 주사기에 “주사기 1”이라고 표시하고 이 약 0.8 mL 를 취하여 넣는다. d) 두 개의 주사기를 연결하고 이 약 0.8 mL를 희석 A 주사기에 주입한다. 이 초기 희석 용액은 이 약 0.8 mg/mL를 함유한다. e) 연결된 주사기들을 5번 180도 뒤집으며 부드럽게 섞는다. f) 주사기들을 분리하고 주사기 1을 폐기한다.

3) 두 번째 희석하기 a) 적절한 크기의 주사기에 "희석 B"라고 표시한다. b) 희석 B 주사기를 이용하여 0.9% 염화나트륨 멸균주사액 8 mL를 취한다. 이 때 약 0.2 mL의 공기를 포함한다. c) 적절한 크기의 다른 주사기에 ＂주사기 2"라고 표시한다. d) 주사기 2를 희석 A주사기에 연결하고 용액 2 mL를 주사기 2로 옮긴다. 희석 A 주사기는 더 이상 필요하지 않다. e) 주사기 2를 희석 B 주사기에 연결하고 용액 2 mL를 희석 B 주사기로 옮겨 최종 농도가 0.16 mg/mL가 되게 한다. f) 연결된 주사기들을 5번 180도 뒤집으며 부드럽게 섞는다. g) 주사기들을 분리하고 주사기 2를 폐기한다.

4) 용량 취하기 a) 희석 B 주사기와 새로운 주사기를 연결하여 희석한 이 약 1 mL를 새로운 주사기로 옮긴다. 희석 B 주사기는 더 이상 필요하지 않다.

5) 주사기에 표시하기 a) 주사기에 용량(0.16 mg)과 그 날의 시간을 표시한다. 이 약의 바이알과 사용되지 않은 부분은 국내 규정에 따라 폐기한다. - 0.8 mg 중간용량(intermediate dose) 준비 방법 (1 단계의 희석 필요) 각각의 옮기는 단계에서 적절한 크기의 주사기 및 주사바늘을 사용한다.

1) 이 약 바이알 준비 a) 냉장고에서 이 약 4 mg/0.8 mL 바이알 1 개를 꺼낸다. b) 바이알의 온도가 실온(20 25℃)이 되도록 1 시간 이내로 기다린다. c) 이 약 바이알을 부드럽게 회전시킨다. 바이알을 뒤집거나, 소용돌이치게 하거나 세게 흔들어선 안 된다.

2) 희석하기 a) 적절한 크기의 주사기에 "희석 A"라고 표시한다. b) 희석 A 주사기를 이용하여 0.9 % 염화나트륨 멸균주사액 4.2 mL 를 취한다. 이 때 약 0.2 mL 의 공기를 포함한다. c) 새로운 주사기에 “주사기 1”이라고 표시하고 이 약 0.8mL를 취하여 넣는다. d) 두 개의 주사기를 연결하고 이 약 0.8 mL 를 희석 A 주사기에 주입하여 최종 농도가 0.8 mg/mL 가 되게 한다. e) 연결된 주사기들을 5 번 180 도 뒤집어 부드럽게 섞는다. f) 주사기들을 분리하고 주사기 1 을 폐기한다.

3) 용량 취하기 a) 희석 A 주사기와 새로운 주사기를 연결하여 희석한 이 약 1 mL를 새로운 주사기로 옮긴다. 희석 A 주사기는 더 이상 필요하지 않다.

4) 주사기에 표시하기 a) 주사기에 용량(0.8 mg)과 그 날의 시간을 표시한다. 이 약의 바이알과 사용되지 않은 부분은 국내 규정에 따라 폐기한다.

2) 이 약의 3 mg 용량(second intermediate dose) 조제 방법 (희석이 필요하지 않음) 이 약의 3 mg 용량은 소포성 림프종 환자에서만 필요하다(‘용법 용량’항 참조).

1) 이 약 바이알 준비 a) 냉장고에서 이 약 4 mg/0.8 mL 바이알 1개를 꺼낸다. b) 바이알의 온도가 실온(20 25℃)이 되도록 1시간 이내로 기다린다. c) 이 약 바이알을 부드럽게 회전시킨다. 바이알을 뒤집거나, 소용돌이치게 하거나 세게 흔들어선 안 된다.

2) 용량 취하기 a) 이 약 0.6 mL를 주사기로 취한다.

3) 주사기에 표시하기 a) 주사기에 용량(3 mg)과 그 날의 시간을 표시한다. 이 약의 바이알과 사용되지 않은 부분은 국내 규정에 따라 폐기한다.

3) 이 약의 48 mg 용량(full dose) 조제 방법 (희석이 필요하지 않음) 이 약 48 mg/0.8 mL 바이알은 투여 전 희석이 필요 없는 바로 사용 가능한 용액이다.

1) 이 약 바이알 준비 a) 냉장고에서 이 약 48 mg/0.8 mL 바이알 1개를 꺼낸다. b) 바이알의 온도가 실온(20 25℃)이 되도록 1시간 이내로 기다린다. c) 이 약 바이알을 부드럽게 회전시킨다. 바이알을 뒤집거나, 소용돌이치게 하거나 세게 흔들어선 안 된다.

2) 용량 취하기 a) 이 약 0.8 mL를 주사기로 취한다.

3) 주사기에 표시하기 a) 주사기에 용량(48 mg)과 그 날의 시간을 표시한다. 이 약의 바이알과 사용되지 않은 부분은 국내 규정에 따라 폐기한다.

4) 희석 및 준비된 약의 보관 즉시 사용하거나 혹은 이 약의 투여용 용액을 준비한 시점에서부터 빛을 차단하여 최대 24 시간 동안 냉장(2 - 8°C) 보관한다. 이 24 시간 이내에, 이 약은 투여 용액 준비 시작 시점에서부터 투여까지 실온(20 - 25℃)에서 12 시간 동안 보관할 수 있다. 일광에 대한 노출을 최소화해야 한다. 투여 전에 이 약 용액이 온도가 실온과 동일해질 때까지 기다린다. 사용하지 않은 이 약의 용액이 허용 보관 시간을 초과한 경우 폐기한다.

5) 투여 부위 주사 부위는 하복부 또는 허벅지가 선호된다. 특히 1주 간격으로 투여하는 주기(1 3 주기) 에는 주사 부위를 왼쪽에서 오른쪽 혹은 그 반대로 변경하는 것이 권장된다. 이 약은 냉장 보관 및 운송(2 - 8°C)한다. 기존 상자에 넣어 차광 보관한다. 얼리지 않는다. 흔들지 않는다.