엡킨리주48mg/0.8mL(엡코리타맙,유전자재조합)

두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 단독요법 이 약의 유효성을 치료적확증시험에서 입증한 자료는 없다. 재발성 또는 불응성 소포성 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법 두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 소포성 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 단독요법

이 약은 피하로 투여한다. 이 약은 자격을 갖춘 전문 의료진이 투여해야 한다. 이 약은 단계적 용량 증가(step-up dose) 일정에 따라 투여한다. 미만성 거대 B세포 림프종 환자의 단독요법은 표 1을 참고한다. 소포성 림프종 환자의 단독요법은 표 2를 참고한다. 소포성 림프종 환자의 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법은 표 3을 참고한다. 1 주기는 28일로 한다. 단독요법 이 약은 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다. 표 1. 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 2단계 용량 증가 일정 투여 일정 치료 주기 각 주기의 투여일 이 약의 용량 (mg) a 매주 1 주기 1 0.16 mg (기폭용량) 8 0.8 mg (중간용량) 15 48 mg (첫 정상용량) 22 48 mg 매주 2 3 주기 1, 8, 15, 22 48 mg 2주마다 4 9 주기 1, 15 48 mg 4주마다 10 주기 및 그 이후 1 48 mg a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose) 표 2. 소포성 림프종 환자의 단독요법에서 3단계 용량 증가 일정 투여 일정 치료 주기 각 주기의 투여일 이 약의 용량 (mg) a 매주 1 주기 1 0.16 mg (기폭용량) 8 0.8 mg (중간용량) 15 3 mg (두 번째 중간용량) 22 48 mg (첫 정상용량) 매주 2 3 주기 1, 8, 15, 22 48 mg 2주마다 4 9 주기 1, 15 48 mg 4주마다 10 주기 및 그 이후 1 48 mg a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 3 mg은 두 번째 중간용량(second intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose) 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법 이 약은 총 12주기, 또는 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 중 먼저 발생하는 때까지 투여한다. 표 3. 소포성 림프종 환자에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법에서 이 약의 3단계 용량 증가 일정 투여 일정 치료 주기 각 주기의 투여일 이 약의 용량 (mg) a 매주 1 주기 1 0.16 mg (기폭용량) 8 0.8 mg (중간용량) 15 3 mg (두 번째 중간용량) 22 48 mg (첫 정상용량) 매주 2 3 주기 1, 8, 15, 22 48 mg 4주마다 4 12 주기 1 48 mg a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 3 mg은 두 번째 중간용량(second intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose) 이 약과 함께 병용요법으로 레날리도마이드 20 mg을 1-12주기 동안 각 주기의 1-21일차에 경구 1일 1회 투여하고, 리툭시맙 375 mg/m 2 정맥주사를 1주기에는 매주(1, 8, 15, 22일차) 투여하고 2-5주기에는 4주마다(각 주기의 1일차) 투여한다. 레날리도마이드 및 리툭시맙에 대한 추가 정보는 각각의 허가사항을 참조한다. 충분히 수분이 공급된 환자에게 이 약을 투여해야 한다. 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)의 위험을 줄이기 위해 권장되는 예비 투약은 표 4에 기재되어 있다. 표 4. 예비 투약 주기 예비 투약이 필요한 환자 예비 투약 a 투여 1주기 모든 환자 덱사메타손 b (15 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 프레드니솔론(100 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등 매주 이 약을 투여하기 30-120분 전 그리고 1 주기에서 매주 이 약을 투여한 후 연속 3일 동안 디펜히드라민(50 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등 아세트아미노펜(650-1,000 mg 경구) 이 약을 투여하기 30-120분 전 2주기 및 그 이후 이전 투여로 2등급 또는 3등급 c 사이토카인 방출 증후군을 경험한 환자 덱사메타손 b (15 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 프레드니솔론(100 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등 2등급 또는 3등급 사이토카인 방출 증후군 발생 후 이 약을 투여할 때, 이 약을 투여하기 30-120분 전 그리고 이 약 투여 후 2등급 이상의 사이토카인 방출 증후군이 발생하지 않을 때까지는 이 약 투여 후 연속 3일 동안 a 의사의 재량에 따라 병용 약물에서 사용하는 예비 투약이 이 약의 예비 투약으로도 사용될 수 있다. 이 경우 사용되는 예비 투약 용량이 최소한 동등함을 전제로 한다. b CRS 예방을 위한 코르티코스테로이드로 덱사메타손이 선호된다. c 환자에게 4등급의 사이토카인 방출 증후군이 발생하면 이 약을 영구적으로 중단한다. 이 약으로 치료하는 동안 폐포자충 폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP)과 헤르페스 바이러스 감염(herpes virus infections)의 예방이 강하게 권고된다. 정맥 및 동맥 혈전성 사례의 예방에 대한 권고사항은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다. 1 주기 및 의사의 재량에 따라 그 이후 주기 동안 이 약 투여 후의 잠재적인 CRS 및 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)에 대해 환자를 모니터링하고 진료 지침에 따라 관리한다. CRS 및 ICANS와 관련된 징후와 증상을 설명하고 해당 징후나 증상이 발생할 경우 언제든지 즉각 의학적 치료를 받도록 환자에게 안내한다(사용상의 주의사항 ‘1. 경고’항 참조). 첫 번째 정상용량(full dose)을 투여한 후 DLBCL 환자는 최소 24시간 동안 잠재적인 CRS 및/또는 ICANS를 평가하고 관리할 수 있는 의료 기관과 가까운 거리에 있어야 한다. 미만성 거대 B세포 림프종 다음의 경우 재-기폭(re-priming) 주기가 필요하다. (표준 CRS 예비 투약과 함께 투여되는 1 주기와 동일) 기폭용량(priming dose) (0.16 mg)과 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg)과 첫 정상용량(full dose) (48 mg) 사이에 14일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 정상용량(full dose) (48 mg)간 투여 간격이 6주를 초과했을 경우 재-기폭(re-priming) 주기 이후, 환자는 다음 계획된 치료 주기(투여가 지연된 주기의 다음)의 1일차 투여로 치료를 재개해야 한다. 소포성 림프종 다음의 경우 재-기폭(re-priming) 주기가 필요하다(표준 CRS 예비 투약과 함께 투여되는 1 주기와 동일). 기폭용량(priming dose) (0.16 mg)과 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg)과 두 번째 중간용량(second intermediate dose) (3 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 두 번째 중간용량(second intermediate dose) (3 mg)과 첫 정상용량(full dose) (48 mg) 사이에 14일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는 정상용량(full dose) (48 mg)간 투여 간격이 6주를 초과했을 경우 재-기폭(re-priming) 주기 이후, 환자는 다음 계획된 치료 주기(투여가 지연된 주기의 다음)의 1일차 투여로 치료를 재개해야 한다. 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) 이 약을 치료받은 환자에게 CRS가 발생할 수 있다. 열, 저산소증 및 저혈압의 다른 원인을 평가하고 치료한다. CRS가 의심되는 경우 표 5의 권장 사항에 따라 관리해야 한다. CRS를 경험한 환자는 다음 예정된 이 약 투약 시 더 자주 모니터링해야 한다. 표 5. CRS 등급 및 관리 지침 등급 1 권장 요법 이 약의 용량 조정 1등급: 저혈압이나 저산소증이 없는 열(체온 ≥ 38°C) 항-사이토카인 요법: 고령, 부담이 높은 종양, 순환 종양 세포, 해열제에 불응하는 열과 같은 특정 경우 항-사이토 카인 요법을 고려한다. 토실리주맙 8 mg/kg을 1시간에 걸쳐 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: ICANS가 동반되는 경우, 코르티코스테로이드를 시작하는 것이 적극 권장된다. 1일 10-20 mg의 덱사메타손(또는 이와 동등)을 고려한다. CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 2등급 a 열 (체온 ≥ 38°C) 및 혈압상승제를 필요로 하지 않는 저혈압 및/또는 저유량(≤6L/분) 비강 캐뉼라(nasal cannula)또는 blow-by를 필요로 하는 저산소증 항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: ICANS가 동반되는 경우, 코르티코스테로이드를 시작하는 것이 적극 권장된다. 1일 10-20 mg의 덱사메타손(또는 이와 동등)을 고려한다. CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 3등급 a 열 (체온 ≥ 38°C) 및 바소프레신과 함께 혹은 단독으로 1가지의 혈압상승제를 필요로 하는 저혈압 및/또는 고유량( 6L/분) 비강 캐뉼라(nasal cannula), 페이스 마스크, 비-재호흡 마스크 혹은 벤츄리 마스크를 필요로 하는 저산소증 항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: 덱사메타손(예, 6시간마다 10-20 mg 정맥주사). 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 72시간을 초과하여 지속되는 3등급의 CRS가 발생했을 경우, 이 약을 중단한다. 독립적인 3등급 CRS가 2건을 초과하여 발생했을 경우, 각 CRS가 72시간 이내에 2등급으로 해소되더라도 이 약을 중단한다. 4등급: 열 (체온 ≥ 38°C) 및 2가지 이상의 혈압상승제를 필요로 하는 저혈압(바소프레신 제외) 및/또는 양압 환기(예: CPAP, BiPAP, 삽관 및 기계적 인공호흡)을 필요로 하는 저산소증 항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: 덱사메타손(예. 6시간마다 10-20 mg 정맥주사) 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. 이 약을 영구 중단한다. 1 CRS 등급은 ASTCT 합의 기준에 기반 (Lee et al., 2019) a 2등급 또는 3 등급 CRS가 두 번째 정상용량(full dose) 또는 그 이후에 발생하는 경우, 이 약의 투여로 인해 어떠한 등급의 CRS라도 발생하지 않을 때까지, 이 약의 다음 투여 시 마다 CRS 예방을 한다. 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) ICANS의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 신경학적 증상의 다른 원인을 배제한다. ICANS가 의심되는 경우 표 6의 권장 사항에 따라 관리한다. 표 6. ICANS 등급 및 관리 지침 등급 a 권장 요법 이 약의 용량 조정 1등급 ICE 점수 c 7-9 b 또는 의식 저하 수준 b : 자발적으로 깨어남 덱사메타손을 12시간마다 10 mg 정맥주사한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법: CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. ICANS가 해소될 때까지 이 약을 중단한다. 2등급 ICE 점수 c 3-6 또는 의식 저하 수준 b : 목소리에 깨어남 덱사메타손을 12시간마다 10-20 mg 정맥주사한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법: CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. ICANS가 해소될 때까지 이 약을 중단한다. 3등급 ICE 점수 c 0-2 또는 의식 저하 수준 b : 촉각자극에만 깨어남 또는 다음 중 하나에 해당하는 발작 b : 신속하게 해소되는 국소적 또는 전신적 임상 발작, 또는 중재로 해소되는 뇌전도(EEG)의 비경련성 발작, 또는 두개내압 상승: 신경 이미지 c 상의 국소/국지적 부종 b 덱사메타손을 6시간마다 10-20 mg 정맥 주사한다. 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법 CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 첫 번째 발생시: ICANS가 모두 해소될 때까지 이 약의 투여를 미룬다. 두 번째 발생시: 이 약을 영구적으로 중단한다. 4등급 ICE 점수 c, b 0 또는 다음 중 하나에 해당하는 의식 저하 수준 b : 환자가 깨어나지 못하거나, 격렬하고 반복적인 촉각자극에 깨어남, 또는 혼미 또는 혼수 상태 또는 다음 중 하나에 해당하는 발작 b : 생명을 위협하는 지속 발작( 5 분), 또는 반복적인 임상적 혹은 전기적 발작으로 발작 간 기저 상태로의 회복이 없음 또는 운동 소견 b : 반신 불완전 마비(hemiparesis) 또는 하반신 불완전 마비(paraparesis)와 같은 심층 국소 운동 능력 약화, 또는 다음과 같은 징후/증상이 있는 두개 내압 증가/뇌부종 b : 신경 이미지상 미만성 뇌부종(diffuse cerebral oedema), 또는 제뇌(decerebrate) 또는 피질 제거(decorticate) 자세, 또는 6번 뇌신경 마비, 또는 유두부종(papilloedema), 또는 쿠싱 3가지 증상(Cushing’s triad) 덱사메타손을 6시간마다 10-20 mg 정맥 주사한다. 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법 CRS를 동반하지 않는 경우: 항사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 이 약을 영구적으로 중단한다. a ICANS 등급은 ASTCT ICANS 합의 등급에 기반(Lee et al., 2019) b ICANS 등급은 다른 요인에 기인하지 않은 가장 중증의 증상(ICE 점수, 의식수준, 발작, 운동 소견, 증가된 두개 내압/뇌부종)에 의해 결정 c 환자가 깨어나거나 면역효과세포-관련 뇌병증(Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)) 평가를 수행할 수 있는 경우, 다음을 평가한다: 지남력(Orientation)(년도, 월, 도시, 병원 = 4 점); 명명(Naming)(세가지 물체를 명명, 예, 시계, 펜, 버튼을 가리키기 = 3 점); 지시 수행능력(Following Commands)(예, “2개의 손가락을 보여달라”, 또는 ”눈을 감고 혀를 내밀어라” = 1점); 글쓰기(Writing)(표준적인 문장 작성 능력 = 1 점); 및 주의(Attention)(100부터 10까지 거꾸로 세기= 1 점). 환자가 깨어나지 못하거나 ICE 평가를 수행할 수 없는 경우(ICANS 4등급) = 0점. 표 7. 이 약의 단독요법 투여 시 그 외 이상 반응 발생 시의 용량 조정 이상 반응 1 중증도 1 용량 조정 감염 (사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’항 참조) 1-4 등급 - 감염 활성 상태인 환자에게는 감염 상태가 해소될 때까지 이 약을 중단한다. - 4등급일 경우, 이 약의 영구 중단을 고려한다. 중성구 감소증 또는 발열성 중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 절대 중성구 수 0.5 x 10 9 /L 미만 - 절대 중성구 수가 0.5 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. 혈소판 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 혈소판 수 50 x 10 9 /L 미만 - 혈소판 수가 50 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. 그 외 이상반응 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 3등급 또는 그 이상 - 독성이 1등급이나 기저 상태로 해소될 때까지 이 약을 중단한다. 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 기반 (NCI CTCAE), Version 5.0. 표 8. 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법 투여 시 그 외 이상 반응 발생 시의 용량 조정 이상 반응 중증도 1 용량 조정 2 중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 절대 중성구 수 0.5 x 10 9 /L 미만 - G-CSF 투여를 고려한다. - 절대 중성구 수가1 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기 1일차에, 중성구 감소증이 레날리도마이드의 유일한 용량 제한 독성일 경우 투여하던 레날리도마이드 용량을 유지할 수 있다. 발열성 중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 3등급 또는 그 이상 - G-CSF 투여를 고려한다. - 발열이 해소되고 절대 중성구 수가1 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기 1일차에, 발열성 중성구 감소증이 레날리도마이드의 유일한 용량 제한 독성일 경우 투여하던 레날리도마이드 용량을 유지할 수 있다. 혈소판 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 혈소판 수 50 x 10 9 /L미만 - 혈소판 수가50 x 10 9 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기에서 레날리도마이드 용량을 감량한다. 그 외 이상반응 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조) 3등급 - 첫 번째 발생 시, 2등급 이하 또는 기저 상태로 해소될 때까지 이 약을 중단한다. - 두 번째 발생 시, 임상적으로 필요한 경우 이 약을 영구 중단한다. 4등급 - 의사의 재량에 따라 이 약을 영구 중단한다. 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 기반 (NCI CTCAE), Version 5.0. 2 추가 독성 지침은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다. 이 약의 특정 용량은 투여 전 희석이 필요하며 희석액은 두 가지 방법으로 조제 가능하다. 이 약 3mg 용량(second intermediate dose) 및 48mg 용량(full dose) 준비에는 희석이 필요하지 않다(사용상의 주의사항 '12. 적용상의 주의'항 참조).