칼퀀스정100밀리그램(아칼라브루티닙말레산염수화물)

만성림프구성 백혈병(CLL) 1. 65세 이상 또는 동반질환이 있는 65세 미만의 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 오비누투주맙과의 병용요법 또는 단독요법 2. 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 단독요법 3. 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 베네토클락스 및 오비누투주맙과의 병용 또는 베네토클락스와의 병용요법 외투세포 림프종(MCL) 1. 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포 림프종 환자에서 단독요법 2. 자가 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전에 치료받은 적이 없는 성인 외투세포 림프종 환자에서 벤다무스틴 및 리툭시맙과의 병용요법

이 약의 투여는 항암 요법 사용 경험이 있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야 한다. 투여방법 이 약은 대략 동일한 시간에 물과 함께 온전히 삼켜야 한다. 이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 만성 림프구성 백혈병(CLL) 만성 림프구성 백혈병 치료를 위한 이 약의 권장 용량은 1일 2회, 1회 100mg(1정) 투여이며, 단독요법 또는 병용요법으로 사용된다. 이 약과 병용하는 약제의 투여방법은 해당 약제의 허가사항을 참고한다. 병용요법에 대한 자세한 정보는 다음 및 ‘사용상의 주의사항 11. 전문가용 정보’를 참고한다. 이 약은 약 12시간 간격으로 투여해야 한다. 오비누투주맙과의 병용요법 또는 단독요법 이 약의 단독요법 또는 오비누투주맙과의 병용요법에서 이 약은 질병의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속 투여해야 한다. 오비누투주맙을 병용하는 경우, 이 약은 제1주기에 시작하고(각 주기는 28일), 오비누투주맙은 제2주기에 시작하여 총 6주기동안 투여한다. 같은 날 투여 시, 이 약을 오비누투주맙보다 먼저 투여한다. 베네토클락스 및 오비누투주맙과의 병용 또는 베네토클락스와의 병용요법 이 약의 베네토클락스 및 오비누투주맙과의 병용, 또는 베네토클락스와의 병용요법에서 이 약은 질병의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 또는 총 14주기(각 주기는 28일) 동안 계속 투여해야 한다. 이 약은 제1주기 제1일에 투여를 시작하여 총 14주기 동안 투여한다. 베네토클락스는 제3주기 제1일에 투여를 시작하여 총 12주기 동안 투여하며, 20 mg에서 시작하여 주 1회 간격으로 50 mg, 100 mg, 200 mg, 최종적으로 400 mg까지 증량한다. 이 약을 베네토클락스 및 오비누투주맙과 병용하는 경우, 오비누투주맙은 제2주기 제1일에 100 mg을 투여하고, 이어서 900 mg을 제2주기 제1일 또는 제2일에 투여한다. 이후 제2주기 제8일과 제15일에는 각 1,000 mg을 투여하고, 제3주기부터 제7주기까지는 각 주기 제1일에 1,000 mg을 투여한다. 오비누투주맙은 총 6주기 동안 투여한다. 외투세포 림프종(MCL) 외투세포 림프종 치료를 위한 이 약의 권장 용량은 1일 2회, 1회 100mg(1정) 투여이며, 단독요법 또는 벤다무스틴 및 리툭시맙과의 병용요법으로 사용된다. 이 약과 병용하는 약제의 투여방법은 해당 약제의 허가사항을 참조한다. 병용요법에 대한 자세한 정보는 다음 및 ‘사용상의 주의사항 11. 전문가용 정보’를 참조한다. 이 약과 벤다무스틴 및 리툭시맙과의 병용요법 이 약은 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 제1주기(각 주기는 28일)의 제1일부터 투여한다. 벤다무스틴은 각 주기의 제1일과 제2일에 90mg/m²으로 총 6주기동안 투여한다. 리툭시맙은 각 주기의 제1일에 375mg/m 2 으로 총 6주기동안 투여한다. 첫 6주기 후에 반응(부분 반응 또는 완전 반응)을 달성한 환자는 유지요법으로 리툭시맙을 375mg/m 2 으로 제8주기부터 30주기까지 매2주기마다 제1일에 최대 12회 추가 투여할 수 있다. 투여 누락 환자가 3시간 이상 이 약의 복용을 잊은 경우 복용을 잊은 약은 건너뛰고, 계획된 다음 복용 시간에 해당 복용량을 투여한다. 누락된 투여량을 보충하기 위해 이 약을 추가로 복용해서는 안된다. 용량 조절 약물상호작용 강한 CYP3A4억제제/유도제와의 병용 투여는 이 약의 노출을 증가 또는 감소시킬 수 있으므로 용량조절이 필요하다(사용상의 주의사항 ‘4. 상호작용’항 참조) 이상반응 이 약 단독요법 및 이 약과 오비누투주맙과의 병용요법 시 Grade 3 이상의 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절방법이 표 1에 나와 있다. 투약관련 Grade 3 이상의 비혈액학적 이상반응, 유의한 출혈이 있는 Grade 3의 혈소판 감소증, Grade 4의 혈소판 감소증 또는 7일 넘게 지속되는 Grade 4의 중성구 감소증이 발생하는 경우에는 이 약을 일시 중단해야 한다. 이상반응이 Grade 1 또는 베이스라인 수준으로 조절(회복)되면, 표 1에 권장된 바와 같이 이 약의 투여를 다시 시작한다. 표 1. 이상반응에 대한 권장 용량 조절 * 이상반응의 발생 용량 조절 (시작 용량=100mg 1일 2회 투여) 1차 및 2차 100mg을 1일 2회 재투여 3차 100mg을 1일 1회 재투여 4차 투여 중단 * NCI CTCAE(National Cancer Institue Common terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03)에 따라 분류된 이상반응 이 약과 베네토클락스 및 오비누투주맙과의 병용 또는 베네토클락스와의 병용요법 시 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절방법이 표 2에 나와 있다. 표 2. 이 약과 베네토클락스 및 오비누투주맙과의 병용 또는 베네토클락스와의 병용요법 시 이상반응에 대한 권장 용량 조절 이상반응 a 이 약의 용량 조절 (시작 용량 = 100 mg 1일 2회 투여) 중성구 감소증 Grade 4 중성구 감소증이 7일 넘게 지속되면 이 약 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 Grade 1 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 이 약을 시작 용량(1차 및 2차 이상반응 발생 시) 또는 투여 간격을 늘려서 100mg 1일 1회(3차 이상반응 발생 시)로 재투여할 수 있다. 4차 이상반응 발생 시 이 약 투여를 중단한다. 혈소판 감소증 유의미한 출혈이 동반된 Grade 3 또는 Grade 4 혈소판 감소증 발생 시 이 약 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 Grade 1 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 이 약을 시작 용량(1차 및 2차 이상반응 발생 시) 또는 투여 간격을 늘려서 100mg 1일 1회(3차 이상반응 발생 시)로 재투여할 수 있다. 4차 이상반응 발생 시 이 약 투여를 중단한다. 비혈액학적 이상반응 b Grade 3 이상의 비혈액학적 이상반응 발생 시 이 약 투여를 일시 중단한다. Grade 3 비혈액학적 이상반응: Grade 3 이상반응이 Grade 1 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 이 약을 시작 용량(1차 및 2차 이상반응 발생 시) 또는 투여 간격을 늘려서 100mg 1일 1회(3차 이상반응 발생 시)로 재투여할 수 있다. 4차 이상반응 발생 시 이 약 투여 중단을 고려한다. Grade 4 비혈액학적 이상반응: Grade 4 이상반응이 Grade 1 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 이 약을 투여 간격을 늘려서 100mg 1일 1회(1차 이상반응 발생 시)로 재투여할 수 있다. 2차 이상반응 발생 시 이 약 투여 중단을 고려한다. a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0에 따라 분류된 이상반응 b 3등급 이상의 종양 용해 증후군(TLS)이 발생하는 경우 이 약 투여를 일시 중단한다. TLS가 24~48시간 이내에 해소되면 이 약을 100mg 1일 2회로 재투여한다. TLS가 48시간 이후에 해소되면 베네토클락스를 한 단계 감량하여 재투여한다. 이 약과 벤다무스틴 및 리툭시맙과의 병용요법 시 이상반응에 대한 권장 용량 조절방법이 표 3에 나와있다. 표 3. 이 약과 벤다무스틴 및 리툭시맙과의 병용요법 시 이상반응에 대한 권장 용량 조절 * 이상반응 벤다무스틴 용량조절 † 이 약의 용량조절 (시작 용량 = 100 mg 1일 2회 투여) 중성구 감소증 Grade 3 또는 Grade 4 중성구 감소증: 벤다무스틴 투여 일시 중단 이상반응이 Grade 2 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 벤다무스틴을 70 mg/m2로 재투여할 수 있다. 추가 용량 감량이 필요한 경우 벤다무스틴 투여를 중단한다. Grade 4 중성구 감소증이 7일 넘게 지속되면 이 약 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 Grade 2 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 이 약을 시작 용량(1차 이상반응 발생시) 또는 투여 간격을 늘려서 100mg 1일 1회(2차 및 3차 이상반응 발생 시)로 재투여할 수 있다. 4차 이상반응 발생 시 이 약 투여를 중단한다. 혈소판 감소증 Grade 3 또는 Grade 4 혈소판 감소증: 벤다무스틴 투여 일시 중단 이상반응이 Grade 2 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 벤다무스틴을 70 mg/m2로 재투여할 수 있다. 추가 용량 감량이 필요한 경우 벤다무스틴 투여를 중단한다. 유의미한 출혈이 동반된 Grade 3 또는 Grade 4 혈소판 감소증 발생 시 이 약 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 Grade 2 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 이 약을 시작 용량(1차 이상반응 발생시) 또는 투여 간격을 늘려서 100mg 1일 1회(2차 이상반응 발생 시)로 재투여할 수 있다. 3차 이상반응 발생 시 이 약 투여 중단을 고려한다. Grade 4 ‡ 또는 조절되지않는 Grade 3의 기타 혈액학적 독성 벤다무스틴 투여 일시 중단 이상반응이 Grade 2 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 벤다무스틴을 70 mg/m2로 재투여할 수 있다. 추가 용량 감량이 필요한 경우 벤다무스틴 투여를 중단한다. 이 약 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 Grade 2 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 이 약을 시작 용량(1차 이상반응 발생시) 또는 투여 간격을 늘려서 100mg 1일 1회(2차 및 3차 이상반응 발생 시)로 재투여할 수 있다. 4차 이상반응 발생 시 이 약 투여를 중단한다. Grade 3 이상의 비혈액학적 독성 벤다무스틴 투여 일시 중단 이상반응이 Grade 1 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 벤다무스틴을 70 mg/m2로 재투여할 수 있다. 추가 용량 감량이 필요한 경우 벤다무스틴 투여를 중단한다. 이 약 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 Grade 2 이하 또는 기저 수준으로 조절(회복)되면, 이 약을 시작 용량(1차 이상반응 발생시) 또는 투여 간격을 늘려서 100mg 1일 1회(2차 이상반응 발생 시)로 재투여할 수 있다. 3차 이상반응 발생 시 이 약 투여를 중단한다. * National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03에 따라 분류된 이상반응 † 이 표에 나와 있지 않은 이상반응에 대해서는 벤다무스틴의 허가사항참조 ‡ Grade 4 림프구 감소증은 벤다무스틴과 리툭시맙 투여 시 예상되는 결과이다. 림프구 감소증으로 인한 용량 조절은 임상적으로 중요하다고 간주되는 경우에만 수행된다(예: 관련 감염의 재발). 이 약과 병용하는 약제의 이상반응 관리에 대한 추가 정보는 해당 약제의 허가사항을 참고한다. 신장애 환자 경증 또는 중등증 신장애 환자(MDRD(Modification of diet in renal disease equation)로 추산한 eGFR이 30 mL/min/1.73㎡ 이상)에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 신장애 환자(eGFR 29 mL/min/1.73㎡ 미만) 또는 말기 신장질환 환자에서 이 약의 약동학 및 안전성은 연구되지 않았다. 간장애 환자 경증 또는 중등증 간장애 환자(Child-Pugh A, Child-Pugh B, 또는 총 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5∼3배이고 AST는 임의의 수치)에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh C 또는 총 빌리루빈이 정상 상한치의 3배를 초과하고 AST는 임의의 수치)에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

1) 중증 신장애 환자 및 말기 신장질환 환자(투여경험이 없음)

2) 중등증 또는 중증 심장병 환자(투여경험이 없음)

1) 다음과 같은 주요한 이상반응이 관찰되었다(‘3. 일반적 주의’ 참조).

(1) 출혈

(2) 감염

(3) 혈구 감소증

(4) 제2원발성 암

(5) 심방세동

2) 약물이상반응에 대한 전반적 요약

(1) 아칼라브루티닙을 단독으로 투여받은 1,478명의 혈액암 환자 통합 자료에서 - 중증도에 관계없이 20% 이상 보고된 약물이상반응은 감염, 두통, 설사, 멍, 근골격 통증, 관절통, 구역, 피로, 기침 및 발진이었다. - 5% 이상 보고된 Grade 3 이상의 약물이상반응은 감염, 제2원발성암, 백혈구 감소증, 중성구 감소증, 혈소판 감소증 및 빈혈이었다. - 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 환자는 14.6%였으며, 투여 중단을 야기한 주요 이상반응은 폐렴, 혈소판 감소증 및 설사였다. 이상반응으로 인한 복용량 감소는 환자의 5.9%에서 보고되었으며, 투여 용량 감소를 야기한 주요 이상반응은 B형 간염 재활성화, 패혈증 및 설사였다.

(2) 아칼라브루티닙과 오비누투주맙을 병용투여한 223명의 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자에서 - 중증도에 관계없이 20% 이상 보고된 약물이상반응은 감염, 근골격 통증, 설사, 두통, 백혈구 감소증, 중성구 감소증, 기침, 피로, 관절통, 구역, 어지러움 및 변비였다. - 5% 이상 보고된 Grade 3 이상의 약물이상반응은 백혈구 감소증, 중성구 감소증, 감염, 혈소판 감소증 및 빈혈이었다. - 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 환자는 10.8% 였으며, 투여 중단을 야기한 주요 이상반응은 폐렴, 혈소판 감소증 및 설사였다. 이상반응으로 인한 복용량 감소는 환자의 6.7%에서 보고되었으며, 투여 용량 감소를 야기한 주요 이상반응은 중성구 감소증, 설사 및 구토였다.

(3) 아칼라브루티닙과 베네토클락스를 병용투여한 291명의 환자에서 - 중증도에 관계없이 20% 이상 보고된 약물이상반응은 감염, 중성구 감소증, 두통, 멍, 설사 및 근골격 통증이었다. - 5% 이상 보고된 Grade 3 이상의 약물이상반응은 중성구 감소증이었다. - 이상반응으로 인한 투여 중단은 환자의 7.6%에서, 이상반응으로 인한 복용량 감소는 환자의 5.8%에서 보고되었다. 투여 중단을 야기한 주요 이상반응은 코로나-19 폐렴 및 코로나-19이었으며, 투여 용량 감소를 야기한 주요 이상반응은 중성구 감소증이었다.

(4) 아칼라브루티닙과 베네토클락스 및 오비누투주맙을 병용투여한 284명의 환자에서 - 중증도에 관계없이 20% 이상 보고된 약물이상반응은 감염, 중성구 감소증, 두통, 멍, 설사, 구역 및 근골격 통증이었다. - 5% 이상 보고된 Grade 3 이상의 약물이상반응은 중성구 감소증 및 혈소판 감소증이었다. - 이상반응으로 인한 투여 중단은 환자의 13.7%에서, 이상반응으로 인한 복용량 감소는 환자의 6.3%에서 보고되었다. 투여 중단을 야기한 주요 이상반응은 코로나-19 폐렴 및 코로나-19이었으며, 투여 용량 감소를 야기한 주요 이상반응은 중성구 감소증이었다.

(5) 아칼라브루티닙과 벤다무스틴 및 리툭시맙을 병용투여한 297명의 환자에서 - 중증도에 관계없이 20% 이상 보고된 약물이상반응은 중성구 감소증, 구역, 발진, 설사, 근골격 통증, 두통, 피로, 구토, 변비, 빈혈 및 혈소판 감소증이었다. - 5% 이상 보고된 Grade 3 이상의 약물이상반응은 중성구 감소증, 발진, 혈소판 감소증, 빈혈, 폐렴, 제2원발성암, 고혈압 및 비흑색종 피부암을 제외한 제2원발성암이었다. - 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 환자는 42.8%였으며, 투여 중단을 야기한 주요 이상반응은 코로나-19, 코로나-19 폐렴, 중성구 감소증 및 폐렴이었다. 이상반응으로 인한 복용량 감소는 환자의 10.1%에서 보고되었으며, 투여 용량 감소를 야기한 주요 이상반응은 중성구 감소증 및 구역이었다.

3) 이상반응 표 목록 혈액암에 대한 치료로 아칼라브루티닙을 단독 또는 병용으로 투여받은 환자의 임상 시험에서 보고된 약물이상반응은 다음과 같다. 통합 자료에서 아칼라브루티닙 단독 투여기간의 중앙값은 38.2개월이었다. 아칼라브루티닙과 베네토클락스 및 오비누투주맙과의 병용 또는 베네토클락스와의 병용요법에서 아칼라브루티닙 투여기간의 중앙값은 12.9개월이었다. 아칼라브루티닙과 벤다무스틴 및 리툭시맙의 병용요법에서 아칼라브루티닙 투여기간의 중앙값은 28.6개월이었다. 약물이상반응을 MedDRA 기관계 분류에 따라 정리하였다. 각 기관계에서는 이상반응을 빈도별로 분류하여, 빈도가 높은 약물이상반응부터 MedDRA 용어로 기재하였다. 빈도는 CIOMS III에 따라 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, 1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, 1/100); 드물게 (≥1/10,000, 1/1000); 매우 드물게 발생 ( 1/10,000); 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음). 표 4. 아칼라브루티닙을 단독으로 투여받은 혈액암 환자에서 보고된 약물이상반응 * (n=1,478) 기관계 분류 약물이상반응 빈도 모든 등급 3등급 이상* 감염 및 기생충 감염 상기도 감염 매우 흔하게(25.8%) 1.2% 폐렴 매우 흔하게(15.8%) 8.7% 부비동염 매우 흔하게(11.4%) 0.4% 요로감염 흔하게(9.9%) 1.8% 기관지염 흔하게(9.7%) 0.6% 헤르페스 바이러스 감염 흔하게(9.1%) 0.9% 비인두염 흔하게(8.3%) 0% 아스페르길루스 감염 흔하지 않게(0.7%) 0.6% B형 간염 재활성화 흔하지 않게(0.4%) 0.3% 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 제2 원발성암 † 매우 흔하게(17.6%) 6.7% 비흑색종 피부암 † 흔하게(9.9%) 1.4% 비흑색종 피부암을 제외한 제2 원발성암 † 흔하게(9.7%) 5.5% 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증 † 매우 흔하게(19.4%) 17.5% 빈혈 † 매우 흔하게(17.1%) 9.5% 혈소판 감소증 † 매우 흔하게(11.5%) 6.2% 림프구증 흔하지 않게(0.5%) 0.3% 대사 및 영양 장애 종양 용해 증후군 ± 흔하지 않게(0.5%) 0.4% 신경계 장애 두통 매우 흔하게(36.5%) 1.2% 어지러움 매우 흔하게(13.9%) 0.1% 심장 장애 심방 세동/조동 † 흔하게(7.4%) 2.3% 혈관 장애 멍 † 매우 흔하게(30.9%) 0% 타박상 매우 흔하게(20.7%) 0% 점상출혈 흔하게(8.9%) 0% 반상출혈 흔하게(5.7%) 0% 출혈/혈종 † 매우 흔하게(16.3%) 3.2% 위장관출혈 흔하지 않게(0.9%) 0.7% 두개강내출혈 흔하지 않게(0.1%) 0.1% 고혈압 매우 흔하게(11.9%) 4.9% 비출혈 흔하게(8.0%) 0.3% 위장관 장애 설사 매우 흔하게(36.7%) 2.6% 구역 매우 흔하게(21.8%) 0.8% 변비 매우 흔하게(15.2%) 0.1% 복통 † 매우 흔하게(14.5%) 1.2% 구토 매우 흔하게(14.0%) 0.7% 피부 및 피하조직 장애 발진 † 매우 흔하게(20.3%) 0.9% 근골격 및 결합조직 장애 근골격 통증 † 매우 흔하게(31.9%) 1.8% 관절통 매우 흔하게(24.0%) 0.9% 전신 장애 및 투여 부위 상태 피로 매우 흔하게(23.6%) 2.0% 무력증 흔하게(7.0%) 0.9% 임상 검사 ¶ 헤모글로빈 감소 § 매우 흔하게 (47.4%) 10.8% 절대 중성구 수 감소 § 매우 흔하게 (43.9%) 24.0% 혈소판 감소 § 매우 흔하게 (36.9%) 9.5% * National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03에 따름. † 다중 약물이상반응 용어 포함 ± ASCEND 시험의 아칼라브루티닙 투여군에서 약물로 인한 종양 용해 증후군이 1건 관찰되었다. § 이상반응 보고가 아닌 실험실 검사 소견의 발생률 ¶ CTCAE 등급 변화로 나타나는 시험 결과에 근거한 소견 표 5. 아칼라브루티닙 병용요법을 투여받은 혈액암 환자에서 보고된 약물이상반응(n=1,095) 기관계 분류 약물이상반응 빈도 아칼라브루티닙+오비누투주맙 (n=223) 아칼라브루티닙+베네토클락스 (n=291) 아칼라브루티닙+베네토클락스+오비누투주맙 (n=284) 아칼라브루티닙+벤다무스틴+리툭시맙 (n=297) 모든 등급 3등급 이상* 모든 등급 3등급 이상* 모든 등급 3등급 이상* 모든 등급 3등급 이상* 감염 및 기생충 감염 상기도 감염 매우 흔하게(31.4%) 1.8% 흔하게 (8.2%) 0.3% 흔하게 (6.3%) 0% 매우 흔하게 (18.2%) 0.3% 부비동염 매우 흔하게(15.2%) 0.4% 흔하게 (2.7%) 0% 흔하게 (2.5%) 0% 흔하게 (6.4%) 0% 비인두염 매우 흔하게(13.5%) 0.4% 흔하게 (1.4%) 0% 흔하게 (1.1%) 0% 흔하게 (5.4%) 0% 요로감염 매우 흔하게(13%) 0.9% 흔하게 (3.1%) 0% 흔하게 (6.0%) 0.4% 매우 흔하게 (11.1%) 1.7% 폐렴 매우 흔하게(10.8%) 5.4% 흔하게 (3.8%) 1.4% 흔하게 (5.3%) 3.9% 매우 흔하게 (16.2%) 8.8% 기관지염 흔하게(9.9%) 0% 흔하게 (2.1%) 0% 흔하게 (2.5%) 0% 흔하게 (6.4%) 0.3% 헤르페스 감염 † 흔하게(6.7%) 1.3% 흔하게 (4.8%) 0% 흔하게 (3.5%) 0.4% 매우 흔하게 (12.8%) 1.0% 진행 다초점 백색질 뇌증 흔하지 않게(0.4%) 0.4% 빈도 불명 0% 빈도 불명 0% 빈도 불명 0% B형 간염 재활성화 흔하지 않게(0.9%) 0.1% 빈도 불명 0% 빈도 불명 0% 흔하게 (1.3%) 0.3% 아스페르길루스 감염 † 매우 드물게(0%) 0% 빈도 불명 0% 흔하지 않게 (0.4%) 0.4% 흔하지 않게 (0.3%) 0.3% 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 제2 원발성암 † 매우 흔하게(13%) 4.0% 흔하게 (5.2%) 1.7% 흔하게 (4.2%) 1.8% 매우 흔하게(17.8%) 7.4% 비흑색종 피부암 † 흔하게(7.6%) 0.4% 흔하게 (3.1%) 0% 흔하게 (1.8%) 0.4% 매우 흔하게(11.1%) 2.0% 비흑색종 피부암을 제외한 제2 원발성암 † 흔하게(6.3%) 3.6% 흔하게 (2.7%) 1.7% 흔하게 (2.5%) 1.4% 흔하게(9.8%) 5.4% 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증 † 매우 흔하게(31.8%) 30% 매우 흔하게 (37.1%) 32.3% 매우 흔하게 (50.4%) 46.1% 매우 흔하게 (54.9%) 50.2% 혈소판 감소증 † 매우 흔하게(13.9%) 9% 흔하게 (5.8%) 2.1% 매우 흔하게 (12.3%) 9.2% 매우 흔하게 (22.9%) 9.8% 빈혈 † 매우 흔하게(11.7%) 5.8% 흔하게 (6.9%) 3.8% 흔하게 (4.6%) 2.1% 매우 흔하게 (24.2%) 9.4% 림프구증 흔하지 않게(0.4%) 0.4% 빈도 불명 0% 흔하지 않게 (0.7%) 0.4% 흔하지 않게 (0.7%) 0% 대사 및 영양 장애 종양 용해 증후군 흔하게(1.8%) 1.3% 흔하지 않게 (0.3%) 0.3% 흔하지 않게 (0.4%) 0.4% 흔하게(1.3%) 1.3% 신경계 장애 두통 매우 흔하게(43%) 0.9% 매우 흔하게 (35.1%) 1.4% 매우 흔하게 (28.2%) 0.4% 매우 흔하게(30.3%) 1.3% 어지러움 매우 흔하게(23.8%) 0% 흔하게 (5.5%) 0% 흔하게 (6.7%) 0% 매우 흔하게(14.5%) 0.7% 심장 장애 심방 세동/조동 † 흔하게(3.1%) 0.9% 흔하지 않게 (0.7%) 0.3% 흔하게 (2.1%) 0.7% 흔하게(6.7%) 4.0% 혈관 장애 멍 † 매우 흔하게(38.6%) 0% 매우 흔하게 (20.6%) 0% 매우 흔하게 (21.8%) 0% 매우 흔하게 (14.1%) 0.3% 타박상 매우 흔하게(27.4%) 0% 매우 흔하게 (14.1%) 0% 매우 흔하게 (16.2%) 0% 매우 흔하게 (11.1%) 0% 점상출혈 매우 흔하게(11.2%) 0% 흔하게 (4.8%) 0% 흔하게 (5.3%) 0% 흔하게 (2.0%) 0% 반상출혈 흔하게(3.1%) 0% 흔하게 (2.7%) 0% 흔하게 (3.9%) 0% 흔하게 (3.0%) 0.3% 출혈/혈종 † 매우 흔하게(17.5%) 1.3% 흔하게 (8.9%) 0.7% 흔하게 (8.5%) 1.1% 매우 흔하게 (15.5%) 1.0% 위장관출혈 흔하게(3.6%) 0.9% 흔하지 않게 (0.7%) 0.3% 빈도 불명 0% 흔하지 않게 (0.3%) 0% 두개강내출혈 흔하지않게(0.9%) 0% 빈도 불명 0% 빈도 불명 0% 빈도 불명 0% 고혈압 † 매우 흔하게(13.5%) 3.6% 흔하게 (4.1%) 2.7% 흔하게 (3.9%) 2.1% 매우 흔하게(12.5%) 5.7% 비출혈 흔하게(8.5%) 0% 흔하게 (1.7%) 0% 흔하게 (4.2%) 0% 흔하게 (2.7%) 0% 호흡계, 흉부 및 종격 이상 폐염증 ± 흔하게 (2.4%) 0.3% 위장관 장애 설사 매우 흔하게(43.9%) 4.5% 매우 흔하게 (32.6%) 1.7% 매우 흔하게 (36.3%) 1.4% 매우 흔하게 (37.4%) 3.0% 구역 매우 흔하게(26.9%) 0% 매우 흔하게 (14.8%) 0% 매우 흔하게 (21.8%) 0.7% 매우 흔하게 (42.8%) 1.3% 변비 매우 흔하게(20.2%) 0% 흔하게 (6.5%) 0.3% 흔하게 (8.1%) 0% 매우 흔하게 (24.6%) 1.0% 구토 매우 흔하게(19.3%) 0.9% 흔하게 (5.5%) 0% 흔하게 (6.7%) 0% 매우 흔하게 (25.6%) 0.7% 복통 † 매우 흔하게(14.8%) 1.3% 흔하게 (7.9%) 1.0% 흔하게 (8.1%) 0.7% 매우 흔하게 (12.1%) 2.0% 피부 및 피하조직 장애 발진 † 매우 흔하게(30.9%) 1.8% 매우 흔하게 (12.0%) 0.3% 매우 흔하게 (16.2%) 1.1% 매우 흔하게(39.1%) 9.8% 근골격 및 결합조직 장애 근골격 통증 † 매우 흔하게(44.8%) 2.2% 매우 흔하게 (24.1%) 0.7% 매우 흔하게 (21.8%) 1.1% 매우 흔하게(34.3%) 3.7% 관절통 매우 흔하게(26.9%) 1.3% 매우 흔하게 (12.7%) 1.0% 매우 흔하게 (10.9%) 0.4% 매우 흔하게(17.5%) 0.7% 전신 장애 및 투여 부위 상태 피로 매우 흔하게(30.5%) 1.8% 매우 흔하게 (14.8%) 0.3% 매우 흔하게 (14.4%) 0% 매우 흔하게(29.3%) 2.7% 무력증 흔하게(7.6%) 0.4% 흔하게 (4.1%) 0% 흔하게 (3.2%) 0% 매우 흔하게(10.4%) 1.0% 임상 검사 ¶ 절대 중성구 수 감소 § 매우 흔하게(57.4%) 35% 매우 흔하게 (78.0%) 38.1% 매우 흔하게 (81.7%) 53.5% 매우 흔하게(76.8%) 56.6% 혈소판 감소 § 매우 흔하게(46.2%) 10.8% 매우 흔하게 (42.6%) 5.2% 매우 흔하게 (54.9%) 13.7% 매우 흔하게(69.4%) 17.8% 헤모글로빈 감소 § 매우 흔하게(43.9%) 9% 매우 흔하게 (34.7%) 6.5% 매우 흔하게 (45.8%) 3.5% 매우 흔하게(79.5%) 10.8% 알라닌 아미노전이효소 증가 ‡ - - - - - - 흔하게(9.1%) 4.4% 아스파르트산 아미노전이효소 증가 ‡ - - - - - - 흔하게(8.1%) 3.0% * National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03에 따름. † 다중 약물이상반응 용어 포함 ± 치명적 결과가 발생한 사례1건이 보고되었다. § 이상반응 보고가 아닌 실험실 검사 소견의 발생률 ¶ CTCAE 등급 변화로 나타나는 시험 결과에 근거한 소견 ‡ ECHO 시험의 아칼라브루티닙과 벤다무스틴 및 리툭시맙 투여군에서의 약물이상반응

1) 출혈 아칼라브루티닙을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 혈소판 감소증 유무와 관계없이, 중추신경계 및 위장관계 출혈을 포함하는 중대한 출혈 사건이 발생하였다. 출혈 사건의 기전은 잘 확립되어 있지 않다. 항혈전제를 투여한 환자들은 출혈 위험이 증가할 수 있다. 항혈전제 사용에 주의하며, 항혈전제를 반드시 병용해야 하는 경우에는 출혈 징후에 대한 추가 모니터링을 고려한다. 와파린이나 다른 비타민 K 저해제는 이 약과 병용하지 않는다. 수술 전후 3일 이상 이 약을 중단하는 것의 유익성/위해성을 고려한다.

2) 감염 아칼라브루티닙을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 치명적 사건을 포함하는 중대한 감염이 발생하였다. 이는 중성구 감소증이 없는 환자에서 현저하게 발생하였고(중성구감소성 감염은 단독요법의 경우 10.1%, 병용요법의 경우 26.8%의 환자에서 보고됨), B형 간염 바이러스, 헤르페스 조스터 바이러스의 재활성화, 아스페르길루스증, 진행 다초점 백색질 뇌증(progressive multifocal leukoencephalopathy; PML) 등을 포함한다. 기회 감염의 위험이 높은 환자에 대한 예방을 고려하도록 하며, 감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고, 적절한 의학적 치료를 한다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 상태를 평가하여야 한다. HBV 감염 검사에서 양성인 환자는 B형 간염 치료 전문가와 상담이 권장된다. 환자가 B형 간염 혈청 검사에서 양성인 경우, 치료를 시작하기 전에 간 질환 전문가와 상담해야 하고, B형 간염 재활성화를 막기 위해 환자는 지역 의료기준에 따라 모니터링 및 관리되어야 한다. 신경학적, 인지적 또는 행동학적 증상이나 징후가 새롭게 나타나거나 악화되는 환자에 대해서는 PML의 가능성을 고려한다. PML이 의심되는 경우에는 이 약의 투여를 일시 중단하고 적절한 진단평가를 실시한다.

3) 혈구 감소증 아칼라브루티닙을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서3등급 이상의 혈구 감소증(호중구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증 등 포함)이 발생하였으므로, 전체 혈구 수를 정기적으로 모니터링하고 필요시 용법용량에 따라 용량 감량, 일시 중단 또는 투여 중단한다.

4) 제2 원발성 암 아칼라브루티닙을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 피부암 및 비피부암을 포함하는 2차 원발성 암이 발생하였다. 피부암이 가장 흔하게 보고되었다. 환자의 피부암 형태에 대해 모니터링하고 필요시 햇빛에 노출되지 않도록한다.

5) 심방 세동/심장 부정맥 아칼라브루티닙을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 심방세동/조동 및 중대한 심장 부정맥이 보고되었다. 심방 세동 및 심방 조동의 증상(두근거림, 어지러움, 실신, 흉통, 호흡곤란 등)을 모니터링하고 심전도를 적절히 확보하고, 적절히 관리한다. 이 약 복용 중 심방세동이 발생한 환자에 대해서는 혈전색전증의 위험인자를 면밀히 조사하도록 하며, 고위험 환자에 대해서는 잘 조절된 항응고제 사용과 이 약을 대체할 수 있는 치료법을 고려한다.

6) 종양 용해 증후군 아칼라브루티닙 치료 시 종양 용해 증후군이 보고되었다. 종양 용해 증후군의 위험이 있다고 간주되는 환자(예: 베이스라인에서 거대 종양이 있는 경우)에 대하여 종양 용해 증후군의 위험가능성을 평가하고, 필요시 면밀히 모니터링해야 한다.

7) 간질성 폐질환/폐염증 아칼라브루티닙과 벤다무스틴 및 리툭시맙 병용요법을 투여받은 외투세포 림프종 환자에서 간질성 폐질환/폐염증이 보고되었다. 간질성 폐질환/폐염증을 시사하는 폐 증상(예: 기침, 호흡곤란 또는 저산소증 등)에 대해 환자를 모니터링하고, 필요시 간질성 폐질환/폐염증을 관리해야 한다.

8) 약물 유발 간 손상을 포함한 간독성 이 약을 포함한 BTK 억제제로 치료받은 환자에서 심각하고 생명을 위협하며 잠재적으로 치명적인 약물 유발 간 손상(DILI) 사례를 포함한 간독성이 보고되었다. 이 약 치료 시작 시점과 치료 전반에 걸쳐 빌리루빈과 트랜스아미나제를 평가해야 하며, 투여 후 간 검사에서 이상을 보인 환자의 경우 간 검사 이상과 간 독성의 임상 징후 및 증상을 더 자주 모니터링 해야 한다. 약물 유발 간 손상이 의심되는 경우 투여를 보류하고, 약물 유발 간 손상이 확인되면 이 약을 중단해야 한다. 아칼라브루티닙과 활성대사체는 CYP3A4에 의해 일차적으로 대사되고, P-gp과 BCRP의 기질이다.

1) 이 약의 혈중 농도를 증가시킬 수 있는 약물

(1) CYP3A/P-gp억제제 건강한 성인(N=17)에게 아칼라브루티닙을 강한 CYP3A/P-gp 억제제(이트라코나졸 200 mg을 5일간 1일 1회 투여)와 병용투여하였을 때, 아칼라브루티닙의 Cmax 및 AUC가 단독투여에 비하여 각각 3.7배 및 5.1배 증가되었다. 강한 CYP3A/P-gp 억제제(케토코나졸, 코니밥탄, 클래리트로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 리토나비르, 텔라프레비르, 포사코나졸, 보리코나졸 등)와의 병용 투여는 피한다. 강한 CYP3A/P-gp 억제제를 단기간 투여하여야 하는 경우에는 이 약을 일시 중단한다. CYP3A 억제제와 병용투여하는 경우에는 이상반응에 대한 면밀한 모니터링을 실시한다.

2) 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 약물

(1) CYP3A 유도제 건강한 성인(N=24)에게 아칼라브루티닙을 강한 CYP3A 유도제(리팜피신 600 mg을 9일간 1일 1회 투여)와 병용투여하였을 때, 아칼라브루티닙의 Cmax 및 AUC가 단독투여에 비하여 각각 68% 및 77% 감소되었다. 강한 CYP3A 유도제(페니토인, 리팜피신, 카르바마제핀 등) 및 아칼라브루티닙의 혈중 농도를 예상치 못하게 감소시킬 수 있는 세인트존스워트와의 병용투여는 피한다.

(2) 위산 감소제 아칼라브루티닙 100mg 정제를 프로톤 펌프 억제제(라베프라졸 20mg 1일 2회 3일간)와 함께 사용했을 때 약동학적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 이 약은 위산 감소제(프로톤 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 제산제)와 병용투여할 수 있다.

3) 이 약으로 인하여 혈중 농도가 변화할 수 있는 약물

(1) CYP3A 기질 In vitro 자료에 따르면 아칼라브루티닙이 CYP3A4 억제제로 작용할 가능성을 배재할 수 없다. 아칼라브루티닙은 CYP3A4 기질인 약물의 노출을 증가시킬 수 있으므로, 치료역이 좁은 CYP3A4의 기질(사이클로스포린, 에르고타민, 피모자이드 등)과 병용투여할 때에는 주의한다.

(2) CYP1A2 기질 In vitro 자료에 따르면 이 약은 CYP1A2를 유도한다. 이 약과 병용투여시 CYP1A2 기질인 약물(테오필린, 카페인 등)의 노출이 감소할 수 있다.

(3) 아칼라브루티닙 및 활성대사체(ACP-5862)의 약물수송시스템에 대한 영향 이 약은 장 BCRP를 억제하여 병용 투여된 BCRP 기질(메토트렉세이트 등)의 노출을 증가시킬 수 있다. 위장관에서의 상호작용 가능성을 최소화하기 위해 메토트렉세이트와 같은 치료역이 좁은 경구 BCRP 기질은 이 약과 6시간 간격을 두고 투여한다. 활성대사체인 ACP-5862는 MATE1을 억제하여 병용 투여된 MATE1 기질(메트포르민 등)의 노출을 증가시킬 수 있다. MATE1에 의해 소실되는 메트포르민과 같은 약물을 병용투여하는 경우에는 노출이 증가하여 내약성에 변화가 생기는지 여부를 모니터링한다. 표 6. CYP3A 억제제/유도제 병용 투여 약물 이 약의 권장 사용 CYP3A 억제제 강한 CYP3A 억제제 병용투여를 피한다. 강한 CYP3A 저해제를 단기간(7일 이내) 사용하여야 하는 경우에는 이 약을 일시중단한다. 중등도 CYP3A 억제제 중등도 CYP3A 저해제를 병용투여하는 경우에는 이상반응을 면밀히 모니터링한다. 약한 CYP3A 억제제 용량조절은 필요하지 않다. CYP3A 유도제 강한 CYP3A 유도제 병용을 피한다.

1) 임신 이 약은 임신 중 사용해서는 안되며, 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안 피임하도록 교육한다. 임부에서 이 약의 사용경험은 충분하지 않다. 동물실험 결과를 바탕으로 유추할 때, 임신 중 이 약을 복용하는 것은 태아에게 위해를 가할 수 있다. 랫드에서 난산이, 토끼에서 태아 성장 감소가 관찰되었다.

2) 수유부 이 약이 사람에서 유즙으로 이행되는지 여부는 확인되지 않았고, 이 약이 수유를 받는 영아 또는 유즙 생산에 미치는 영향에 관련된 자료는 없다. 랫드를 이용한 동물실험에서 아칼라브루티닙 및 활성 대사체가 랫드의 유즙에서 확인되었다. 젖먹이 아기에 대한 위해성을 배제할 수 없으므로, 수유부는 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 2일간 수유를 중지한다.

3) 수태능 이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 랫드를 이용한 비임상시험에서 수태능에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 연령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다. 아칼라브루티닙을 단독 투여받은 혈액암 환자(1,478명) 중 42%는 65세 이상 75세 미만이었고, 20.6%는 75세 이상이었다. 아칼라브루티닙을 오비누투주맙과 병용요법으로 투여받은CLL 환자(223명) 중47%는 65세 이상 75세 미만이었고, 26%는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자에서 임상적으로 의미 있는 안전성 또는 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 아칼라브루티닙을 베네토클락스와 병용요법으로 투여받은 CLL 환자(291명) 중 28.9%는 65세 이상 75세 미만이었고, 4.5%는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자에서 임상적으로 의미 있는 안전성 또는 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 아칼라브루티닙을 베네토클락스 및 오비누투주맙과 병용요법으로 투여받은 CLL 환자(284명) 중 24%는 65세 이상 75세 미만이었고, 6.3%는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자에서 임상적으로 의미 있는 안전성 또는 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 아칼라브루티닙을 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용요법으로 투여받은 MCL 환자(297명) 중 72%는 65세 이상 75세 미만이었고, 28%는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자에서 임상적으로 의미 있는 안전성 또는 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 아칼라브루티닙의 과량투여에 대한 특별한 치료는 없으며, 과량 투여의 증상은 확립되지 않았다. 과량 투여 발생시, 환자의 이상반응 징후 또는 증상을 면밀히 모니터링하고, 적절한 대증 치료를 실시한다. 이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향이 없거나 미미하다. 하지만, 아칼라브루티닙 투여 중 피로 및 현기증이 보고되었고, 이러한 증상들을 나타내는 환자는 운전 또는 기계 사용시 주의해야 한다. 이러한 증상이 나타나는 경우에는 증상이 사라질 때까지 운전이나 기계 조작은 피한다.

1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품의 품질을 손상시키거나 사고를 일으킬 수 있으므로, 용기를 변경하는 것은 바람직하지 않다. 습기로부터의 보호를 위해 원래의 용기에 보관하도록 한다.