투키사정150밀리그램(투카티닙헤미에탄올레이트)

이전에 최소 2회 이상의 항-HER2 요법으로 치료를 받은 적이 있는 HER2 양성인 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 유방암 성인 환자의 치료로서 트라스투주맙 및 카페시타빈과의 병용요법

이 약의 권장 용법용량은 표 1에 명시된 용량 수준으로 트라스투주맙 및 카페시타빈과 병용하여 300 mg (150밀리그램정 2정)을 매일 1일 2회 경구투여하는 것이다. 더 자세한 정보는 병용투여되는 트라스투주맙과 카페시타빈의 허가사항을 참고한다. 표 1. 권장 용법용량 투여 약제 용량 투여일 식사 기준 투약시점 이 약 300 mg 1일 2회 경구투여 매일 식사와 관계없이 투약 카페시타빈 1000 mg/㎡ 1일 2회 경구투여 매21일마다 제1-14일 식후 30분 이내에 투약 트라스투주맙 정맥투여시 최초 투여 이후 투여 또는 피하투여시 8 mg/kg 정맥투여 6 mg/kg 정맥투여 600 mg 피하투여 제1일 매21일마다 매21일마다 해당 없음 질병진행이나 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 이 약 투여를 지속해야 한다. 이 약 정제를 통째로 삼켜 복용해야 한다. 삼키기 전에 정제를 씹거나, 으깨거나, 쪼개면 안 된다. 이 약은 매일 같은 시간대에 대략 12시간 간격으로 음식물 섭취와 상관없이 투약할 수 있다. 이 약을 카페시타빈과 동시에 복용할 수 있다. 투약을 놓친 경우, 놓친 정제를 복용하지 않고, 평소 투약 일정대로 다음 시점에 다음 투여분을 투약해야 한다. 이상반응으로 인한 용량 조절 이상반응 발생 시 권장되는 이 약 용량조절 방법을 표 2부터 표 5까지에 제시하였다. 병용투여 약제들 때문이라 추측되는 독성으로 인한 용량조절 방법은 트라스투주맙과 카페시타빈의 허가사항을 참고한다. 표 2. 이 약의 용량조절 방법 용량 수준 이 약의 용량 권장 시작용량 300 mg 1일 2회 1차 용량감량 250 mg 1일 2회 2차 용량감량 200 mg 1일 2회 3차 용량감량 150 mg 1일 2회 150 mg 1일 2회 경구투여를 내약할 수 없는 환자는 이 약 투여를 영구중단해야 한다. 표 3. 이 약의 용량조절 간 독성 이상반응* 이 약의 용량조절 빌리루빈의 2등급 상승( 1.5 - ≤3 xULN) 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약 투여를 연기한다. 이후 동일한 용량 수준에서 이 약 투여를 재개한다. ALT나 AST의 3등급 상승( 5 - ≤20 xULN) 또는 빌리루빈의 3등급 상승( 3 - ≤10 xULN) 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약 투여를 연기한다. 이후 한 단계 낮춘 용량 수준에서 이 약 투여를 재개한다. ALT나 AST의 4등급 상승( 20 xULN) 또는 빌리루빈의 4등급 상승( 10 xULN) 이 약 투여를 영구중단한다. ALT나 AST 3 xULN 그리고 빌리루빈 2 xULN 이 약 투여를 영구중단한다. ULN: upper limit of normal (정상 상한); ALT: alanine aminotransferase (알라닌 아미노전이효소); AST: aspartate aminotransferase (아스파테이트 아미노전이효소) * 등급 분류는 CTCAE v4.03에 따름 표 4. 이 약의 용량조절 설사 이상반응* 이 약의 용량조절 설사 치료 없이 발생한 3등급 적절한 내과적 치료를 시작하거나 강화한다. 이 약 투여를 연기했다가 1등급 이하로 회복되고 나면 같은 용량 수준에서 이 약 투여를 재개한다. 설사 치료 중에 발생한 3등급 적절한 내과적 치료를 시작하거나 강화한다. 이 약 투여를 연기했다가 1등급 이하로 회복되고 나면 한 단계 낮춘 용량 수준에서 이 약 투여를 재개한다. 4등급 이 약 투여를 영구중단한다. * 등급 분류는 CTCAE v4.03에 따름 표 5. 그밖의 이상반응으로 인한 이 약의 용량조절 이상반응* 이 약의 용량조절 3등급 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약 투여를 연기한다. 이후 한 단계 낮춘 용량 수준에서 이 약 투여를 재개한다. 4등급 이 약 투여를 영구중단한다. * 등급 분류는 CTCAE v4.03에 따름 강력한 CYP2C8 저해제 병용으로 인한 용량 조절 강력한 CYP2C8 저해제와 이 약의 병용투여는 피해야 한다. 강력한 CYP2C8 저해제 병용을 피할 수 없다면. 이 약의 경구 용량을 100 mg 1일 2회로 낮춘다 [사용상의 주의사항 5. 약물 상호작용 항; 14.3) 약동학적 정보 항 참고]. 중증 간장애 환자에 대한 투여 중증 간장애 환자는 이 약의 경구 용량을 200 mg 1일 2회로 낮춘다 [4. 일반적 주의 항; 14.3) 약동학적 정보 항 참고].

이 약 또는 이 약 성분에 과민증이 있는 환자

1) 간 장애 환자 [용법 용량 2. 용량조절 항; 4. 일반적 주의 항 참고]

2) 설사 증상이 있는 환자 [4. 일반적 주의 항 참고] HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 HER2CLIMB(ONT-380-206) 이 약의 안전성은 이 약과 트라스투주맙, 카페시타빈의 병용요법으로 HER2CLIMB 연구에서 평가되었다. 시험군(n=404)은 이 약 300mg을 1일 2회, 트라스트주맙 및 카페시타빈과 병용하고, 위약군(n=197)은 위약을 트라스트주맙 및 카페시타빈과 병용하여 투여하였다. 치료 기간의 중앙값은 시험군에서 5.8개월(범위: 3일-2.9년)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 26%에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 설사(4%), 구토(2.5%), 오심(2%), 복통(2%) 및 발작(2%)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 2%에서 급사, 패혈증, 탈수 및 심인성 쇼크를 포함하는 치명적인 이상반응이 보고되었다. 이 약을 투여받은 환자의 6%에서 치료 중단의 원인이 된 이상반응이 보고되었다. 1% 이상에서 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 간독성(1.5%) 및 설사(1%)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 21%에서 용량 감량의 원인이 된 이상반응이 보고되었다. 2% 이상에서 용량 감량의 원인이 된 이상반응은 간독성(8%) 및 설사(6%)이었다. 이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔하게(≥20%) 보고된 이상반응은 설사, 손바닥-발바닥 홍반성 감각이상, 오심, 피로, 간독성, 구토, 구내염, 식욕감소, 복통, 두통, 빈혈, 발진이었다. 표 1: HER2CLIMB에서 이 약을 투여받은 환자에서 보고된 이상반응(≥10%) 및 위약과 비교하여 군 간 차이가 ≥5% 이상인 이상반응(모든 등급) 이상반응 이 약 + 트라스투주맙 + 카페시타빈 N = 404 위약 + 트라스투주맙 + 카페시타빈 N = 197 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 위장관 장애 설사 81 12 0.5 53 9 0 오심 58 3.7 0 44 3 0 구토 36 3 0 25 3.6 0 구내염 1 32 2.5 0 21 0.5 0 피부 및 피하조직 장애 손바닥-발바닥 홍반 감각 이상 증후군 63 13 0 53 9 0 발진 2 20 0.7 0 15 0.5 0 간담도 장애 간독성 3 42 9 0.2 24 3.6 0 대사 및 영양 장애 식욕 감소 25 0.5 0 20 0 0 혈액 및 림프계 장애 빈혈 4 21 3.7 0 13 2.5 0 근골격 및 결합 조직 장애 관절통 15 0.5 0 4.6 0.5 0 임상 검사 크레아티닌 증가 5 14 0 0 1.5 0 0 체중 감소 13 1 0 6 0.5 0 신경계 장애 말초신경병증 6 13 0.5 0 7 1 0 호흡기, 흉곽, 종격 장애 비출혈 12 0 0 5 0 0 1 구내염, 구인두 통증, 구인두 불편감, 입 궤양 형성, 구강 통증, 입술 궤양 형성, 설통, 혀 물집 형성, 입술 물집, 구강 이상 감각, 혀 궤양 형성, 아프타성 궤양 포함 2 반상-구진 발진, 발진, 여드름양 피부염, 홍반, 반상 발진, 구진 발진, 농포성 발진, 소양성 발진, 홍반성 발진, 피부 탈락, 두드러기, 알레르기성 피부염, 손바닥 홍반, 발바닥 홍반, 피부 독성, 피부염 포함 3 고빌리루빈혈증, 혈액 빌리루빈 증가, 결합 빌리루빈 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아미노 전이 효소 증가, 간독성, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 기능 시험 증가, 간 손상 및 간세포 손상 포함 4 빈혈, 헤모글로빈 감소, 정상적혈구빈혈 포함 5 사구체 기능에 영향을 미치지 않으면서 크레아티닌의 신세뇨관 수송 억제로 인한 발생 6 말초감각신경병증, 말초신경병증, 운동 말초 신경 병증, 감각 운동 말초 신경 병증 포함 표 2: HER2CLIMB에서 이 약을 투여받은 환자에서 보고된 실험실 시험 이상(≥20%) 및 위약과 비교하여 군 간 차이가 ≥5% 이상인 이상반응(모든 등급) 이 약 + 트라스투주맙 + 카페시타빈 1 위약 + 트라스투주맙 + 카페시타빈 1 모든 등급 % ≥3 등급 % 모든 등급 % ≥3 등급 % 혈액학 헤모글로빈 감소 59 3.3 51 1.5 임상 검사 인산염 감소 57 8 45 7 빌리루빈 증가 47 1.5 30 3.1 ALT 증가 46 8 27 0.5 AST 증가 43 6 25 1 마그네슘 감소 40 0.8 25 0.5 칼륨 감소 2 36 6 31 5 크레아티닌 증가 3 33 0 6 0 나트륨 감소 4 28 2.5 23 2 ALP 증가 26 0.5 17 0 1 특정 실험실 파라미터별로 검사받은 환자 수는 다를 수 있다. 이에 따라 각 실험실 검사 이상의 발생률을 계산하였다. 크레아티닌 증가를 제외하고 실험실 검사 이상에 대한 등급은 NCI-CTCAE version. 4.03을 기반으로 평가했다. 크레아티닌 증가의 경우 1등급 사건에 대한 정상 상한치(ULN) 기준을 CTCAE 5.0을 기반으로 평가했다. 2 1등급의 검사 기준은 2등급의 검사 기준과 동일하다. 3 사구체 기능에 영향을 미치지 않으면서 크레아티닌의 신세뇨관 수송을 억제하기 때문이다. 4 CTCAE version. 4.03에는 2등급에 대한 정의가 없다. 특별 관심 대상 이상반응 ALT, AST 또는 빌리루빈 증가 HER2CLIMB 임상시험 중 이 약을 투여받은 환자에서 ALT, AST, 또는 빌리루빈 증가(모든 등급)의 발현까지의 시간 중앙값은 36일이었으며, 사건의 84%가 해소되었고 해소까지의 시간 중앙값은 22일이었다. 설사 HER2CLIMB 임상시험 중 이 약을 투여받은 환자에서 설사(모든 등급)의 발현까지의 시간 중앙값은 12일이었으며, 사건의 80%가 해소되었고 해소까지의 시간 중앙값은 8일이었다. 지사제의 설사 예방조치는 필요하지 않았다. 지사제 약물은 설사 사례가 보고된 치료 주기의 절반 미만에서 사용되었다. 지사제 약물 사용 기간의 중앙값은 주기 당 3일이었다. 크레아티닌 증가 이 약을 투여받은 환자에서 혈청 크레아티닌의 증가는 사구체 기능에는 영향을 주지 않고 크레아티닌의 신세뇨관 수송의 억제로 인해 관찰되었다. 임상시험에서 혈청 크레아티닌의 증가(평균 30% 증가)는 이 약의 투여 첫 번째 주기에서 발생하고 상승된 상태가 치료 기간 동안 유지되었으나 안정적이었으며 치료 중단 시 가역적이었다. 신장기능 저하 여부를 결정하기 위해 크레아티닌 수치에 의존하지 않는 BUN, 시스타틴 C, GFR 계산치 등의 대리 지표들을 고려할 수 있다.

1) 간 독성 이 약 투여기간 동안 간 독성이 보고되었다 [3. 이상반응 항 참고]. ALT, AST, 빌리루빈 수치를 매 3 주마다 혹은 임상적 필요에 따라 모니터링해야 한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약 투여를 일시중단하고 이후 용량을 낮추거나 영구적으로 투여를 중단한다 [용법 용량 2. 용량조절 항 참고].

2) 설사 이 약 투여기간 동안 중증 사례를 포함한 설사가 보고되었다 [3. 이상반응 항 참고]. 설사가 발생하면 임상적 필요에 따라 지사제를 투여해야 한다. 설사의 중증도에 따라 이 약 투여를 일시적으로 중단하고 이후 용량을 낮추거나 영구적으로 투여를 중단한다 [용법 용량 2. 용량조절 항 참고]. 3-4등급 설사 또는 어느 등급에서든 합병증 양상(탈수, 열, 중성구 감소증)을 동반하는 설사에 대해 감염성 요인을 배제하기 위해 임상적 필요에 따라 진단검사를 실시한다.

3) 배태자 독성 비임상시험 결과와 투카티닙의 작용기전에 근거할 때, 이 약을 임부에게 투여 시 태아 독성의 가능성이 있다. 비임상 생식독성 연구들에서는 임신한 토끼의 기관형성기에 투카티닙을 투여했을 때 사람 권장 용량의 임상적 노출과 비슷한 토끼 모체 노출량 수준에서 태자 이상 소견이 나타났다 [14.5) 독성시험 정보 항 참고]. 이 약을 투여받는 가임여성은 이 약을 투여하는 동안 임신을 피하고, 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 가임여성이 성파트너로 있는 남성은 이 약 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다 [6. 임부 및 수유부, 가임여성에 대한 투여 항 참고].

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향 표 3은 투카티닙의 약물동태학에 영향을 주는 약물 상호작용을 요약한 것이다. 표 3. 이 약에 영향을 주는 약물 상호작용 강력한 CYP3A 유도제나 중등도 CYP2C8 유도제 임상적 영향 강력한 CYP3A 유도제나 중등도 CYP2C8 유도제를 병용하면 투카티닙의 AUC가 감소하므로 이 약의 유효성이 줄어들 수 있다 [14.3) 약동학적 정보 항 참고]. 예방 또는 관리 강력한 CYP3A 유도제나 중등도 CYP2C8 유도제와 이 약의 병용투여를 피해야 한다. 강력한 또는 중등도 CYP2C8 저해제 임상적 영향 강력한 CYP2C8 저해제를 병용하면 투카티닙의 AUC가 증가하므로 이 약의 독성 위험이 커질 수 있다 [14.3) 약동학적 정보 항 참고]. 예방 또는 관리 강력한 CYP2C8 저해제와 이 약의 병용투여를 피해야 한다. 중등도 CYP2C8 저해제와 이 약의 병용투여 시 이 약의 독성에 대한 모니터링을 강화해야 한다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 표 4는 이 약이 다른 약물에 미치는 영향을 요약한 것이다. 표 4. 다른 약물에 영향을 미치는 이 약의 약물 상호작용 CYP3A 기질 임상적 영향 CYP3A 기질과 병용하면 CYP3A 기질의 혈장 농도가 증가할 수 있다 [14.3) 약동학적 정보 항 참고]. CYP3A 기질의 혈장 농도 상승은 CYP3A 기질의 독성 증가로 이어질 수 있다. 예방 또는 관리 민감한 CYP3A 기질과 이 약의 병용투여를 피해야 한다. 민감한 CYP3A 기질 병용이 불가피할 경우는 해당 약제의 허가사항에 기술된 대로 치료적 계수가 좁은 CYP3A 기질의 용량조절 및/또는 잠재적 이상반응 모니터링의 강화를 고려한다. P-당단백(P-gp) 기질 임상적 영향 P-gp 기질과 병용하면 P-gp 기질의 혈장 농도가 증가할 수 있다. P-gp 기질인 디곡신과 병용했을 때 디곡신의 농도가 증가했다 [14.3) 약동학적 정보 항 참고]. 디곡신의 농도 상승은 심장독성을 포함한 이상반응의 위험 증가로 이어질 수 있다. 예방 또는 관리 디곡신처럼 치료적 계수가 좁은 P-gp 기질은 이 약과 병용투여 시 주의해야 한다. 약물 상호작용으로 인한 용량조절의 권장 방법은 민감한 P-gp 기질들의 허가사항을 참고한다.

1) 임부 및 가임여성 이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 비임상시험에서는 임신한 토끼의 기관형성기에 투카티닙을 투여했을 때 사람 권장 용량의 임상적 노출과 비슷한 토끼 모체 노출량 수준에서 태자 이상 소견이 관찰되었다 [14.5) 독성시험 정보 항 참고]. 가임여성의 경우 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 여부를 확인해야 한다.

2) 피임 가임여성은 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 임신을 피하고 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 가임여성이 성파트너로 있는 남성은 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

3) 수유부 이 약 또는 대사체가 사람에서 모유로 분비되는지는 여부는 확인되지 않았다. 모유 수유한 신생아 또는 유아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 수유를 중단한다.

4) 수태능 이 약과 남녀 수태능에 관한 연구는 수행되지 않았다. 비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 남성 및 여성 모두의 수태능을 손상시킬 수 있다 [14.5) 독성시험 정보 항 참고]. 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. HER2CLIMB 임상시험 중 이 약을 투여받은 환자 중 82명(20%)이 65세 이상이었으며 8명은 75세 이상이었다. 중대한 이상 반응의 발생률은 65세 이상 환자에서 34%였으며 65세 미만 환자에서 28%였다. 안전성 차이를 평가하기에 75세 이상 환자의 수는 매우 적었다. 65세 이상 환자에 대한 용량조절은 요구되지 않는다 [14.3) 약동학적 정보 항 참고]. 경증 또는 중등증 신장애가 있는 환자에 대한 용량조절은 요구되지 않는다. 이 약은 중증 신장애가 있는 환자를 대상으로는 연구되지 않았다 [14.3) 약동학적 정보 항 참고]. 경증 내지 중등증 간장애가 있는 환자에 대한 용량조절은 요구되지 않는다. 중증 간장애 환자는 이 약의 경구 용량을 200 mg 1일 2회로 낮춘다 [4. 일반적 주의 항; 14.3) 약동학적 정보 항 참고]. 환자의 판단력, 운동기능, 또는 인지력을 요구하는 업무수행 능력을 평가할 때는 환자의 임상적 상태를 고려한다. 이 약에 대한 특별한 해독제는 없다. 이 약의 과량투여 시 혈액투석이 유익한지 여부는 확인되지 않았다. 과량투여한 경우, 이 약 투여를 일시중지하고 환자의 임상적 상태를 모니터링하면서 일반적인 보조조치를 실행한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 유효기간이 지난 제품은 사용하지 않는다.

3) 사용하지 않은 의약품이나 폐기물질은 규정에 따라 폐기해야 한다.

4) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 원래의 용기에 넣어 보관해야 한다.