뉴로나타-알주(자가골수유래중간엽줄기세포)

리루졸과 병용 시 진행이 느린 근위축성측삭경화증 환자(ALSFRS-R로 평가한 ALS 기능 저하 속도가 월당 1.02점 이내인 경우)의 질병 진행속도 완화

이 약은 리루졸(100 mg / 일, 경구)을 복용하고 있는 근위축성측삭경화증 환자에서 환자 체중 1 kg당 0.1 mL (1.0 10 6 세포)를 뇌척수강 내로 투여한다. 26일 간격으로 2회 투여하며 1회 투여 시 투여 용량은 다음의 예시를 참조한다. 체중 투여 용량 51 kg 이상 ~ 53kg 미만 5.2mL (5.2X10 7 cells) 53 kg 이상 ~ 55kg 미만 5.4mL (5.4X10 7 cells) 55 kg 이상 ~ 57kg 미만 5.6mL (5.6X10 7 cells) 57 kg 이상 ~ 59kg 미만 5.8mL (5.8X10 7 cells) 59 kg 이상 ~ 61kg 미만 6.0mL (6.0X10 7 cells) 61 kg 이상 ~ 63kg 미만 6.2mL (6.2X10 7 cells) 63 kg 이상 ~ 65kg 미만 6.4mL (6.4X10 7 cells) 65 kg 이상 ~ 67kg 미만 6.6mL (6.6X10 7 cells)

이 약의 주성분은 자가골수유래중간엽줄기세포이므로 타인에게 사용할 경우 면역거부 및 면역 이상반응 등이 발생할 수 있으므로 반드시 환자 본인에게만 사용해야 한다.

1) 자가 골수 채취를 실시할 수 없는 자

2) 우(牛)단백질이나 페니실린 및 스트렙토마이신 등의 항생제에 과민한 자

3) 출혈성 경향이 있는 자

4) 골수 기능에 영향을 줄 수 있는 약물을 사용하고 있는 자

5) 심인성 쇼크 위험군

1) 이 약을 사용하기 위해서는 골수 채취 및 척수 천자 등의 시술이 필요하며, 시술 후 합병증 및 부작용이 발생할 수 있으므로, 이 약의 투여에 의한 유익성이 시술의 위험성을 상회한다고 판단할 경우 사용해야 한다.

2) 병용약인 리루졸의 첨부문서를 확인하고 신중히 투여한다.

1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응 이 약의 안전성 정보는 2건의 임상시험(1/2상 1건, 3상 1건)에서 이 약을 투여받은 환자 115명(1/2상 시험군 41명, 3상 시험군 74명)을 대상으로 평가되었다. 이 약은 리루졸과 함께 투여되었으며, 2상 임상시험과 3상 임상시험 일부 대상자(시험군1 25명)는 이 약을 26일 간격으로 2회 투여받았고, 3상 임상시험 일부 대상자(시험군2 49명)는 26일 간격으로 2회 투여 후 추가로 3개월 간격으로 3회 투여받았다. 임상시험에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 발열(28.7%), 두통(20.0%), 등허리 통증(13.9%), 통증(7.8%), 미골통(7.8%), 근육통(1.7%)이었으며, 중대한 약물이상반응으로 두통(1명)이 발생하였고 수일 내 회복되었다. 보고된 약물이상반응은 기관별로 분류하여 발현 빈도별로 정리하였다(표

1) : 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상, 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상, 1% 미만), 드물게(0.01% 이상, 0.1% 미만), 매우 드물게(0.01% 미만), 빈도 불명(이용 가능한 데이터로부터 추정 불가함). [표 1] 임상시험에서 보고된 약물이상반응 기관계 분류 약물이상반응 1/2상 및 3상 통합 분석결과 (N = 115) 발생 환자 수 n (%) 발현 빈도 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열 33 (28.7) 매우 흔하게 통증 9 (7.8) 흔하게 오한 3 (2.6) 흔하게 열감 1 (0.9) 흔하지 않게 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 16 (13.9) 매우 흔하게 사지 통증 4 (3.5) 흔하게 미골통 9 (7.8) 흔하게 근육통 2 (1.7) 흔하게 관절통 1 (0.9) 흔하지 않게 근골격 통증 1 (0.9) 흔하지 않게 근육 연축 1 (0.9) 흔하지 않게 근골격 경직 1 (0.9) 흔하지 않게 각종 신경계 장애 두통 23 (20.0) 매우 흔하게 지각 이상 1 (0.9) 흔하지 않게 거미막염 1 (0.9) 흔하지 않게 감각 저하 1 (0.9) 흔하지 않게 각종 위장관 장애 구역 5 (4.3) 흔하게 피부 및 피하 조직 장애 발진 1 (0.9) 흔하지 않게 여드름양 피부염 1 (0.9) 흔하지 않게 두드러기 1 (0.9) 흔하지 않게 감염 및 기생충 감염 질 감염 1 (0.9) 흔하지 않게 손상, 중독 및 시술 합병증 시술 관련 통증 1 (0.9) 흔하지 않게 타박상 1 (0.9) 흔하지 않게 생식계 및 유방 장애 골반 통증 1 (0.9) 흔하지 않게 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 비출혈 1 (0.9) 흔하지 않게

2) 국내 시판 후 조사결과 국내에서 8년 동안 257명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 93.77%(241/257명, 1,847건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았고, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. [표 2] 국내 시판 후 조사결과 보고된 예상하지 못한 약물이상반응 예상하지 못한 약물이상반응 3.50% (9/257명, 9건) 흔하게 (≥ 1% 이고 10 %) 전신 장애 및 투여 부위 병태 오한 주사 부위 통증 흔하지 않게 (≥ 0.1% 이고 1%) 근골격 및 결합 조직 장애 근육 긴장 각종 위장관 장애 구토 손상, 중독 및 시술 합병증 상지 골절 신장 및 요로 장애 배뇨 장애 외과적 및 내과적 시술 발치

1) 이 약의 주성분은 살아있는 자가골수유래중간엽줄기세포로 사용(유효)기간(제조시로부터 168시간) 내에 사용해야 한다.

2) 병원성 미생물 검사(HBV, HCV, HIV, CMV, EBV, HSV, 매독균(Treponema pallidum)) 양성인 환자에서는 이 약의 제조를 위한 골수 조직을 채취하지 않는다.

3) 이 약은 골수 채취 및 척수 천자 등의 시술 방법을 충분히 숙지하고 사용해야 한다. 판매사는 의료진을 대상으로 이 약의 투여 시 주의사항과 용법 용량에 대해 교육을 실시하며 이 사항을 충분히 숙지하고, 경험이 충분한 의사의 책임하에 사용해야 한다.

4) 이 약을 투여한 후 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상사례 발생에 유의한다. 환자는 이 약의 안전성 유효성에 관한 사항을 의사로부터 전달받아 충분히 이해하고 추적관찰에 대해 동의 서명하도록 하며, 이 약 투여 후 예상하지 못한 이상사례 발생 시 이 약을 투여한 병원의 의료진에게 그 사실을 알릴 수 있도록 한다.

5) 이 약은 신경계 질환의 진단 및 치료에 경험이 있는 전문의가 상주하는 병원급 이상의 의료기관에서 사용하도록 한다.

6) 이 약은 미생물 및 외래성 바이러스의 증식 여부를 확인하기 위하여 완제품을 이용한 무균시험 신속법 결과, 완제품 제조 3일 전 검체를 이용한 무균시험 직접법 및 외래성 바이러스 부정시험의 중간결과를 확인한 후 출고된다. 총 14일이 소요되는 무균시험 직접법 및 외래성 바이러스 부정시험의 최종 결과는 투여 시에는 제출되지 않는다. 제품 출하 후 최종결과가 확인되었을 때 시험결과가 부적합으로 통보된 경우 환자의 상태에 따라 약물 투여 등의 적절한 의료조치를 즉시 시행하고 환자의 상태를 주의 깊게 모니터링하고 그 결과를 기록한다.

7) 이 약을 투여한 후 최소 1일간 입원하여 발열, 두통 등의 급성 이상사례 발현 여부를 확인하고 의학적인 문제 또는 질병의 변화가 있는지 관찰한다. 판매사는 임상시험에서 확인된 약물이상반응에 대해 의사에게 충분한 정보를 제공하고, 의사는 이 약의 투여 후 급성 이상사례와 관련한 사항이 기록될 수 있도록 한다.

8) 다음 환자에 대해서는 안전성ㆍ유효성 연구가 수행되지 않았다.

(1) 근위축성측삭경화증 진단 기준에 해당하지 않는 자

(2) 운동신경원질환 중 상위운동신경원 징후만 나타나는 primary lateral sclerosis나 하위운동신경원 징후만 나타나는 progressive muscular atrophy

(3) 세포치료제 투여에 따른 부작용이 우려되는 환자군(악성 종양의심환자, 심인성 쇼크 위험군, 중증 고혈압 환자 등)

(4) 스크리닝 시 ALSFRS-R 점수가 30점 이하이거나 47점 이상인 환자

(5) 스크리닝 시 Ventilator(인공호흡기-비강내양압호흡기 포함), 기관절개술(Tracheostomy)이 시행된 환자

(6) 스크리닝 시 위루술(Gastrostomy)이 시행된 환자

(7) 스크리닝 시 Pulmonary Functional Test를 시행할 수 없어 임상시험의 효과 판정이 불가능한 환자나 Forced vital capacity가 예측치의 40% 이하로 측정된 환자

(8) 스크리닝 시 심전도에서 심근경색 혹은 협심증의 소견이 보이는 환자, 스텐트 시술 또는 혈관우회술을 시행 받은 자

(9) 임상시험 3개월 이전에 다른 임상시험 약물을 투여받은 자

(10) 간질 발작의 기왕력 자

(11) 심한 신기능 장애가 있는 환자(serum creatinine이 2.0mg/dl 이상)

(12) 심한 간기능 장애가 있는 환자(ALT, AST, bilirubin 중 정상 상한치의 2.0배 이상)

(13) 임신부, 수유부, 임신 계획이 있거나 의학적으로 적절한 피임방법 선택에 동의하지 않는 가임 여성 환자 또는 본 임상시험에 참여하는 동안 파트너가 임신하는 것을 막기 위하여 적절한 피임방법을 사용하는데 동의하지 않는 남성 환자

(14) 스크리닝 시 출혈성 경향이 있는 자

(15) 스크리닝 시 바이러스의 감염(Hbs Ag, HCV Ab, HIV Ab, CMV IgM, EBV IgM, HSV IgM, VDRL) 활성이 있다고 판단되는 자

(16) 페니실린, 스트렙토마이신의 항생제에 과민증이 있는 자

(17) 동 질환에 대해 이전에 세포치료제를 받은 환자

(18) 악성종양 확진자

(19) 골수 기능에 영향을 줄 수 있는 약물을 사용하고 있는 자

(20) 대상 질환 이외의 신경 질환자

(21) 중증 정신질환자(예를 들면 정신분열증, 조울증. 단, 근위축성측삭경화증(루게릭병)에 의한 경미한 인지기능장애 및 이차성 정서장애는 제외)

9) 투여된 자가골수유래중간엽줄기세포의 장기적인 효과 및 안전성은 알려지지 않았다.

10) 이 약을 투여받은 모든 환자에 대해 안전성ㆍ유효성 추적관찰을 수행한다. 이를 위해 이 약에 대해 밝혀진 위해성과 예측되는 위해성에 대해 의료진에 대한 정보제공 및 교육 활동이 이루어질 것이며, 의사는 이 약을 투여받는 모든 환자에게 이러한 정보를 제공하고 추적관찰에 대한 동의 서명을 받아 추적관찰을 실시한다. 밝혀지지 않은 위해성을 조사하기 위해 판매사의 모니터링 활동이 수행될 것이며 이 활동을 통해 이 약에 대해 추가적으로 얻어지는 안전성 정보는 주기적으로 관련기관에 보고될 것이다. 이 약과 다른 약물과의 상호작용은 연구된 바 없다. 다만, 이 약은 리루졸과 병용 투여되는 약물로 리루졸 단독 투여(위약군) 대비 임상적으로 유의한 이상사례가 보고되지 않았다. 임부 및 수유부를 대상으로 한 안전성ㆍ유효성 연구가 수행되지 않았다. 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부에게는 치료상의 유익성이 태아 또는 영유아에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 이 약을 투여하도록 한다. 18세 미만에 대한 안전성ㆍ유효성 연구가 수행되지 않았다. 소아에서 이 약의 사용은 유익성이 위험성을 상회한다고 판단할 경우 사용한다. 이 약은 65세 이상의 고령자에 대한 투여 경험이 제한적이다. 3상 임상시험에서 약 20%(25명)의 고령자가 이 약을 투여받았으며 임상적으로 유의한 이상사례는 보고되지 않았다. 1/2상 임상시험에서 이 약의 투여 후 트리글리세라이드(triglyceride) 감소가 관찰되었다. 임상시험에서 이 약을 과량투여 한 경험이 없으므로 과량투여 시 환자에 대한 면밀한 관찰이 요구된다.

1) 사용(유효)기간이 경과한 제품은 사용하지 않는다.

2) 이 약은 자가골수유래중간엽줄기세포를 하이포써모졸에 혼합한 제품이므로 환자 자신의 골수를 채취하여 제조한다.

3) 이 약은 반드시 환자 본인의 골수로부터 만들어진 제품만을 사용해야 하므로 투여 전 제품의 표시사항에 기재된 환자 구별 정보와 환자의 병원기록 정보를 대조 확인하여 다른 환자의 제품이 투여되지 않도록 특별히 주의하여야 한다.

4) 이 약을 투여하기 전에 프리필드시린지를 가볍게 좌우로 흔들거나 손가락으로 가볍게 쳐서 세포가 균등하게 혼합되도록 한다. 주사기 안의 공기를 제거한 후 다음과 같이 뇌척수강 내로 투여한다. ① 환자를 측와위로 눕히고 소독한 후, 21 gauge 천자 침을 이용하여 요추뼈 2번과 3번 사이에서 척수천자를 시행한다. ② 침이 거미막하 공간에 도달하면 천자 침의 속심(stylet)을 빼고 맑은 뇌척수액이 흘러나오는 것을 확인한다. ③ 척수천자 된 바늘을 통해 뇌척수강 내로 이 약을 주입한다. 주입시간은 1 프리필드시린지 당 약 1~2분이 소요되는 것이 적절하다. ④ 투여 후 1∼2일간 침상 안정을 취하게 하고 두통, 발열, 통증 등의 이상사례 발현 여부를 면밀히 관찰한다. 필요한 경우 해열 진통 소염제 처방 등 적절한 조치를 취한다.

5) 이 약은 무균적으로 제조되었으므로 가열 등 별도의 멸균과정을 시행하지 말아야 한다.

6) 이 약은 무균적으로 조작되어야 한다.

7) 이 약은 세포 현탁액으로 운반이나 보관 중 세포가 가라앉을 수 있다. 투여 직전에 세포가 균등하게 혼합되도록 조심스럽게 흔들어 사용한다.

8) 사용 전 프리필드시린지를 조심스럽게 흔들어도 내용물이 엉켜 있거나, 변색 또는 세포 이외의 이물질이 관찰되는 경우는 사용하지 말아야 한다.

9) 사용 전 프리필드시린지가 훼손되었거나 캡이 분리된 경우 사용하지 말아야 한다.

1) 이 약은 무균적으로 제조된 제품으로 투여 전까지 무균상태를 유지해야 한다.

2) 용기 내부에 세포가 붙어 용량이 달라질 수 있으므로 주의해서 보관해야 한다.

3) 이 약은 투여 전까지 밀봉 용기를 개봉하지 않아야 하며, 냉장(2∼8℃) 보관해야 한다.

4) 개봉 후에는 즉시 사용한다.