하티셀그램-에이엠아이(자가골수유래중간엽줄기세포)

흉통 발현 후 72시간 이내에 관상동맥성형술을 시행하여 재관류된 급성 심근경색 환자 중 좌심실 구혈률이 40% 이하인 환자에서의 좌심실 구혈률의 개선

이 약 1프리필드시린지의 용량은 골수채취 시점의 환자의 체중에 의해 다음과 같이 제조되며, 관상동맥 내로 투여한다. 체중 용량 및 분량 60 kg 이하 10 mL / 5 × 10 7 세포수 61 kg ～ 80 kg 14 mL / 7 × 10 7 세포수 81 kg 이상 18 mL / 9 × 10 7 세포수

1) 이 약의 주성분은 자가골수유래 중간엽줄기세포이므로 환자 자신의 골수를 채취하여 제조한다.

2) 이 약은 다음과 같이 관상동맥 내로 투여한다.

(1) 환자에게 관상동맥조영술을 시행한다.

(2) 풍선도자를 이용하여 저압으로 풍선확장술을 시행하면서 이 약을 다음과 같이 3 ~4회 나누어 주입한다. ① 풍선을 확장하여 2~3분 동안 혈류의 흐름을 막으면서 주입한다. ② 풍선 확장을 없애 3~4분 동안 혈류가 흐르도록 한다. ③ 위의 과정을 추가로 2~3회 반복 실시한다.

3) 이 약의 주입이 끝난 후, 재차 관상동맥조영술을 시행하여 선행혈류를 확인한다.

이 약은 자가골수유래 중간엽줄기세포이므로 타인에 사용할 경우 면역반응 등의 부작용이 발생할 수 있으므로 반드시 환자 자신에게만 사용해야 한다.

(1) 소유래 물질에 예민반응을 보인 환자

(2) 겐타마이신(gentamycin)에 아나필락시스를 보인 병력이 있는 환자

(3) 심도자법(cardiac catheterization)을 실시할 수 없는 환자

(4) 제조공정(수술포함)에서 사용되는 물질에 과민증이 있는 환자

(5) 투약 전 선행혈류의 혈류장애가 관찰된 환자

(1) 이 약을 사용하기 위해 추가로 시행되는 수술은 다음과 같으며, 수술 중 또는 수술 후 합병증 및 이상사례가 발생할 수 있으므로, 이 약 투여에 의한 유익성이 수술의 위험성을 상회한다고 판단할 경우 사용해야 한다. ① 골수채취 ② 관상동맥 조영술

(2) 다음 환자에 대해서는 안전성 유효성 연구가 수행되지 않았으므로 신중히 투여한다. ① 악성 혈액질환(급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 비호지킨스 림프종, 호지킨스 림프종, 다발성 골수증)을 진단받고 관해 되지 않은 환자 ② 중증 재생불량성 빈혈 환자 ③ 고형암을 진단받고 현재 항암 치료중인 환자 ④ 혈청 SGOT/SGPT 수치가 정상의 3배 이상인 경우 또는 Creatinine 수치가 정상의 1.5배 이상인 환자(단, SGOT는 심근경색 환자에서 일시적으로 상승 할 수 있으므로 간기능 손상과 관련되지 않을 경우는 제외함) ⑤ 관상동맥 우회술(Coronary artery bypass grafting surgery)력이 있는 환자 ⑥ 심인성 쇽(예: 수축기 혈압이 90mmHg 미만) 환자 혹은 심각한 혈역학적 이상이 지속되는(반복적인 저혈압, 심각한 부정맥) 환자 ⑦ 만성심부전 환자(급성 심근경색 발병 3개월 이전에 심부전의 병력이 있는 환자) ⑧ 수혈을 필요로 하는 중증도 이상의 출혈이 있는 환자 ⑨ 최근 1개월 동안 지속적으로 고용량의 스테로이드나 항생제 등을 복용하고 있는 환자 ⑩ 최근 3개월 이내 의사가 판단하여 주요한 외과수술, 장기 생검, 유의한 외상이 있는 환자 ⑪ 뇌졸중(Stroke) 또는 일과성 허혈성 발작(Transient ischemic attack)이 최근 6개월 이내에 있었던 환자나, 중추신경계의 구조적 이상(동맥류, 뇌수술 등)의 기왕력이 있는 환자 ⑫ 최근 2주 이내 10분을 초과하는 심폐소생술을 실시한 환자

(1) 이 약을 대상으로 수행된 임상시험결과 임상시험 등록 후 발생한 모든 이상사레는 표 1과 같다. 【표1】 급성 심근경색치료와 관련한 이상사례 (치료법과의 인과관계 없음 포함) 분류 시험군 (N=40) 대조군(N=40) 모든 이상반응 시험약과 관련된 이상반응 모든 이상반응 n(%) 건수 n(%) 건수 n(%) 건수 일반적 질병 및 투여상태 19(47.50) 34 2(5.00) 2 18(45.00) 25 발열 7(17.50) 10 - - 7(17.50) 7 가슴불편 7(17.50) 8 1(2.50) 1 6(15.00) 6 흉통 6(15.00) 9 1(2.50) 1 4(10.00) 4 오한 3(7.50) 4 - - 2(5.00) 2 무력증 1(2.50) 1 - - 2(5.00) 3 하지부종 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 피로 1(2.50) 1 - - - - 천자부위 통증 - - - - 1(2.50) 1 비정형안면통 - - - - 1(2.50) 1 위장 질환 13(32.50) 25 2(5.00) 2 14(35.00) 22 구역 6(15.00) 8 2(5.00) 2 5(12.50) 5 변비 4(10.00) 4 - - 4(10.00) 6 복통 3(7.50) 3 - - 1(2.50) 1 소화불량 - - - 3(7.50) 3 명치불쾌감 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 위염 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 위궤양 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 역류성식도염 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 잇몸질환 - - - 1(2.50) 1 치근막염 1(2.50) 1 - - - - 치통 1(2.50) 1 - - - - 상복부통 1(2.50) 1 - - - - 구토 - - - 1(2.50) 1 위장소리이상 1(2.50) 1 - - - - 대장용종 1(2.50) 1 - - - - 부식성위염 1(2.50) 1 - - - - 복부불편 - - - - 1(2.50) 1 신경계 질환 16(40.00) 24 1(2.50) 1 15(37.50) 18 두통 11(27.50) 11 - - 6(15.00) 7 어지럼증 9(22.50) 11 1(2.50) 1 2(5.00) 2 감각이상 - - - - 5(12.50) 5 안면마비 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 지각감퇴 - - - - 1(2.50) 1 졸음 1(2.50) 1 - - - - 수근관 증후군 - - - - 1(2.50) 1 말초신경장애 - - - - 1(2.50) 1 호흡, 가슴과 종격 질환 9(22.50) 13 1(2.50) 1 10(25.00) 13 기침 2(5.00) 2 - - 6(15.00) 8 호흡곤란 6(15.00) 6 1(2.50) 1 3(7.50) 3 객혈 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 만성 폐쇄성 폐질환 1(2.50) 1 - - - - 운동성 호흡곤란 1(2.50) 1 - - - - 젖은 기침 - - - 1(2.50) 1 구인두통 1(2.50) 1 - - - - 혈흉 1(2.50) 1 - - - - 신진대사 및 영양 질환 7(17.50) 7 - - 8(20.00) 13 당뇨병 3(7.50) 3 - - 4(10.00) 4 저혈당증 - - - 3(7.50) 4 저칼륨혈증 - - - 3(7.50) 3 식욕저하 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 저칼슘혈증 2(5.00) 2 - - - - 수액불균형 1(2.50) 1 - - - - 고지혈증 - - - 1(2.50) 1 근골격계와 결합조직 질환 9(22.50) 13 - - 4(10.00) 7 근골격통 3(7.50) 3 - - 1(2.50) 1 요통 3(7.50) 3 - - 1(2.50) 1 사지통 2(5.00) 2 - - 1(2.50) 1 경부통 2(5.00) 2 - - - - 척추관협착증 - - - - 1(2.50) 1 추간판탈출 - - - - 1(2.50) 1 근력약화 1(2.50) 1 - - - - 근골격 경직 1(2.50) 1 - - - - 측복통 1(2.50) 1 - - - - 근육통 - - - - 1(2.50) 1 관절통 - - - - 1(2.50) 1 조사 6(15.00) 10 - - 3(7.50) 4 헤로글로빈 저하 5(12.50) 5 - - 2(5.00) 2 아스파르테이트 아미노 전이효소 증가 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 알라닌아미노 전이효소 증가 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 헤마토크리트 감소 1(2.50) 1 - - - - 적혈구수 감소 1(2.50) 1 - - - - 심전도 T파 역위 1(2.50) 1 - - - - 혈관 질환 7(17.50) 7 - - 4(10.00) 4 저혈압 6(15.00) 6 - - 2(5.00) 2 혈종 - - - 2(5.00) 2 말초동맥류 1(2.50) 1 - - - - 피부 및 피하조직 질환 5(12.50) 6 - - 4(10.00) 5 소양감 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 발진 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 식은땀 - - - 2(5.00) 2 반상출혈 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 두드러기 1(2.50) 1 - - - - 피부손상 1(2.50) 1 - - - - 다한증 1(2.50) 1 - - - - 심장 질환 5(12.50) 5 1(2.50) 1 3(7.50) 4 관상동맥협착증 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 2 느린맥 2(5.00) 2 - - - - 불안정 협심증 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 심계항진 - - - 1(2.50) 1 방실 차단 1(2.50) 1 1(2.50) 1 - - 손상, 중독 및 시술과실 4(10.00) 4 - - 2(5.00) 3 시술상 고통 - - - 1(2.50) 2 치아손상 1(2.50) 1 - - - - 관절 탈구 1(2.50) 1 - - - - 시술후 출혈 1(2.50) 1 - - - - 상처분비 1(2.50) 1 - - - - 시술 후 혈종 - - - - 1(2.50) 1 정신 질환 3(7.50) 4 - - 2(5.00) 2 불면증 2(5.00) 2 - - 2(5.00) 2 정신상태 변화 1(2.50) 1 - - - - 불안 1(2.50) 1 - - - - 감염 4(10.00) 4 - - 1(2.50) 1 상기도 감염 2(5.00) 2 - - - - 기관지염 1(2.50) 1 - - - - 비인두염 1(2.50) 1 - - - - 헬리코박터 감염 - - - - 1(2.50) 1 간담도 질환 3(7.50) 3 1(2.50) 1 1(2.50) 1 만성간염 1(2.50) 1 1(2.50) 1 - - 담관결석 1(2.50) 1 - - - - 급성간염 - - - 1(2.50) 1 담석증 1(2.50) 1 - - - - 혈액 및 림프계 질환 - - - - 3(7.50) 3 철 결핍성 빈혈 - - - - 2(5.00) 2 빈혈 - - - - 1(2.50) 1 비뇨기 계통 질환 1(2.50) 2 - - 1(2.50) 1 단백뇨 1(2.50) 2 - - - - 배뇨통 - - - 1(2.50) 1 귀 및 미로 질환 2(5.00) 2 - - 1(2.50) 1 현기증 1(2.50) 1 - - - - 이명 1(2.50) 1 - - - - 난청 감각장애 - - - 1(2.50) 1 생식기 체계 및 유방 관련 질환 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 발기부전 1(2.50) 1 - - 1(2.50) 1 양성 및 악성미확인 신생물 (낭종과 용종 포함) 1(2.50) 2 - - - - 폐 신생물 1(2.50) 1 - - - - 췌장암 1(2.50) 1 - - - - 눈 질환 1(2.50) 1 - - - - 결막충혈 및 출혈 1(2.50) 1 - - - - 선천성 가족력/유전적 질환 1(2.50) 1 - - - - 담즙결손 1(2.50) 1 - - -

(2) 임상시험 이후 추적조사를 최대 5년 간 실시한 결과 하티셀그램-에이엠아이를 투여받은 환자 17명 중 2명에서 대장암이 보고되었다. 악성종양과 하티셀그램-에이엠아이와의 인과관계는 평가가 불가하였다.

(3) 국내 시판 후 조사 결과 - 국내에서 6년 동안 급성 심근경색 환자 111명(시판 후 임상 30명 포함)을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례 발현율은 42.34%(47명/111명, 117건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 23.42%(26명/111명, 53건)이며, 기립성어지럼증 4.50%(5명/111명, 6건), 가슴통증 4.5%(5명/111명, 6건), 숨참 4.5%(5명/111명, 5건), 가슴불편감 2.7%(3명/111명, 4건), 어지럼증 2.7%(3명/111명, 3건), 대장용종, 발열, 운동성 호흡곤란, 복통 각 1.8%(2명/111명, 2건), 후두염, 반감각이상증, 무력증, 기침, 심장혈전증, 당뇨, 심계항진, 양성전립선비대증, 상기도감염, 심부전, 저혈압, 뇌경색, 구토, 오심, 폐울혈, 위장관출혈, 타약제 독성, 여성형 유방, 타박상, 혈종, 위염 각 0.9%(1명/111명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 16.22%(18명/111명, 22건)이며, 가슴통증, 관상동맥폐색, 무력증 각 1.8%(2명/111명, 2건), 1.8%(2명/111명, 2건), 1.8%(2명/111명, 2건), 폐울혈, 서혜부탈장, 혈변, 심부전, 좌심실부전, 심장성쇼크, 위장관출혈, 뇌경색, 저혈압, 가슴불편감, 추간판돌출증, 복막농양, 경골골절, 심방세동, 상부위장관출혈, 호흡곤란 각 0.9%(1명/111명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상 반응 발현율은 6.31%(7명/111명, 7건)이며, 가슴통증 1.8%(2명/111명, 2건), 무력증, 위장관출혈, 심부전, 뇌경색, 폐울혈 각 0.9%(1명/111명, 1건)이 보고되었다. - 예상하지 못한 이상사례 발현율은 23.42%(26명/111명, 43건)이며, 기립성 어지럼증 4.5%(5명/111명, 6건)이며, 타박상 4.5%(5명/111명, 5건), 혈변, 관상동맥폐색, 코피 각 1.8%(2명/111명, 2건), 반감각이상증, 비염, 좌심실부전, 혈중크레아틴 증가, 여성형유방, 혈중 크레아틴포스포키나제 증가, 심장혈전증, 혈압증가, 복막농양, 심부전, 타약제 독성, 심장성쇼크, 심방세동, 뇌경색, 서혜부탈장, 타박상, 후두염, 부정맥, 기립성 저혈압, 동정맥류, 폐울혈, 상부위장관출혈, 경골골절, 협심증, 양성전립선비대증, 통풍, 위장관출혈 각 0.9%(1명/111명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 11.71%(13명/111명, 17건), 기립성 어지럼증 4.5%(5명/111명, 6건), 심부전, 반감각이상증, 양성전립선비대증, 뇌경색, 심장혈전증, 후두염, 폐울혈, 타약제 독성, 위장관출혈, 여성형유방, 타박상 각 0.9%(1명/111명, 1건) 보고되었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 11.71%(13명/111명, 14건)이며, 관상동맥폐색 1.8%(2명/111명, 2건), 좌심실부전, 심방세동, 심부전, 심장성쇼크, 서혜부탈장, 뇌경색, 복막농양, 폐울혈, 경골골절, 상부위장관출혈, 위장관출혈, 혈변 각 0.9%(1명/111명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 3.63%(4명/111명, 4건)이며, 심부전, 위장관출혈, 뇌경색, 폐울혈 각 0.9%(1명/111명, 1건)이었다.

(1) 이 약은 살아있는 자가골수유래 중간엽줄기세포로 사용(유효)기간(제조일시로부터 24시간)내에 사용해야 한다.

(2) 이 약의 사용은 시술 방법을 충분히 숙지하고 사용해야 하며, 반드시 경험이 충분한 의사의 책임하에 사용해야 한다.

(3) 이 약은 무균시험에 대해서는 공정 중 관리시험 결과가 적합하고, 완제의약품의 품질관리시험 중간 결과(3일 배양 관찰)가 적합한 경우에 출하되며, 무균시험 최종 결과(14일 배양 관찰)가 투여 시에는 제출되지 않는다.

(4) 무균시험, 마이코플라스마 부정시험, 외래성 바이러스 부정시험 결과가 부적합으로 통보된 경우 환자의 상태에 따라 적절한 조치를 취해야 한다.

(5) 사용 전에는 반드시 이상한 혼탁, 착색, 이물의 혼합 등 기타 이상이 없는가를 확인하고 이상이 있으면 사용하지 않는다.

(6) 병원성 미생물 검사(HIV, HBV, HCV, Syphilis) 양성인 환자에게는 이 약의 제조를 위한 골수조직을 채취하지 않는다.

(7) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상사례의 발현에 유의한다.

(8) 이 약은 마이코플라스마 부정시험에서 형광법 결과가 적합한 경우에 출하되며, 28일 배양법 결과가 투여 시에는 제출되지 않는다. 임신한 여성을 대상으로 한 적절한 연구가 없으므로 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다. 이 약을 수유부에 투여한 경험은 없으므로 수유부에 투여하지 않는다. 이 약의 투여가 필수적인 여성의 경우, 반드시 수유를 중지해야 한다. 18세 미만, 70세 초과 고령자에 대한 안전성 유효성 연구가 수행되지 않았다. 소아와 고령자에서의 이 약의 사용은 유익성이 위험성을 상회한다고 판단할 경우 사용한다.

(1) 사용(유효)기간이 경과한 제품은 시술에 사용하지 않는다.

(2) 이 약은 무균적으로 제조된 제품으로 별도의 무균과정을 시행하지 않는다.

(3) 이 약은 무균적으로 조작되어야 한다.

(4) 이 약은 운반이나 보관 중 세포가 중력에 의하여 가라앉아 있으므로 투여 직전에 세포를 조심스럽게 재 현탁하여 사용해야 한다.

(5) 거품이 생기지 않을 정도로 조심해서 흔들어야 한다.

(6) 재 현탁 후 에도 내용물이 엉켜 있거나, 변색 또는 세포 이외의 이물질이 관찰된 경우는 사용하지 말아야 한다.

(7) 사용 전 프리필드시린지가 파손된 경우 사용하지 말아야 한다.

(1) 이 약은 무균공정으로 제조된 제품으로 투여 전 까지 무균상태를 유지해야 한다.

(2) 용기 내부에 세포가 붙어 용량이 달라질 수 있으므로 주의해서 보관해야 한다.

(3) 이 약은 시술 전 까지 전용 용기를 개봉하지 않아야 하며, 20~25 ℃ 에서 보관해야 한다.

(4) 개봉 후 에는 세포의 안전성 및 오염 등을 고려하여 즉시 사용한다.