콘드론(알엠에스자가연골유래연골세포)

무릎관절의 부분적 연골결손 환자(결손부위 크기 : 단독병변의 경우 15㎠이하, 다발성의 병변의 경우 20㎠이하)의 치료

바이알에 충진 된 세포를 충분히 현탁 시킨 후, 결손부위에 이식하되 충분한 양(1바이알(0.4ml) 중 1200만개 이상의 알엠에스자가연골유래연골세포)을 이식한다.

1) 동 제품은 자기유래연골세포로 타인에 시술할 경우 면역반응 등의 약물이상반응이 발생할 수 있으므로 환자자신에게만 사용할 것

2) 이 약을 이식하는 전체 투여과정에서 무균상태를 유지하여야 한다.

1) 우(牛)단백질에 과민한 환자

2) 겐타마이신에 아나필락시스(전신쇼크)의 기왕력이 있는 환자

3) 류마티스 관절염, 통풍성 관절염 등 염증성 관절염 환자

4) 자가면역질환과 연관된 관절염이 있는 환자

5) 병용투여되는 피브린 글루에 과민한 환자

6) 교정되지 않는 선천성 혈액응고 장애 환자 3상 임상시험과 국내 시판 후 사용성적조사에서 관찰된 모든 이상사례는 다음과 같다. 표1) 3상 임상시험 이상사례 종류별 발현현황 분류 빈도 이상사례 (시험대상자: 18명) 근육-골격계 장애 Very common *관절삼출(10건, 12.8%) *관절기능이상(8건, 10.3%) Common *관절경직(3건, 3.8%) *관절통증(2건, 2.6%) 뼈의 무혈성 괴사(1건, 1.3%) *근위축(1건, 1.3%), *윤활막염(2건, 2.6%) 피부와 부속기관 장애 Common *발 백선증(1건, 1.3%) 켈로이드(1건, 1.3%) 소양증(2건, 2.6%) 두드러기(1건, 1.3%) 배뇨기계 질환 Common 배뇨장애(2건, 2.6%) 간 및 담도계 질환 Common *ALT(alanine aminotransferase) 증가(2건, 2.6%) *ALP(alkaline phosphatase) 증가(1건, 1.3%) 급성간염(1건, 1.3%) 생식기능 장애(남성) Common 발기부전(1건, 1.3%) 전신적 질환 Common 요통(1건, 1.3%) *가슴 불편함(2건, 2.6%) *열 반응(2건, 2.6%) 중추 및 말초신경계 장애 Common *두통(6건, 7.7%) 어지럼증(1건, 1.3%) 위장관계 장애 Common *소화불량(3건, 3.8%) *오심(5건, 6.4%) 변비(1건, 1.3%) 식욕부진(1건, 1.3%) *상부복통(1건, 1.3%) 호흡기계 이상 Common 감기(1건, 1.3%) 기타용어 Very common *수술 후 통증(11건, 14.1%) Common 수술 후 유착(1건, 1.3%) *조직 과증식

1) (3건, 3.8%) total 78건 Very common (≥1/10); common(≥1/100 to 1/10); uncommon(≥1/1,000 to 1/100); rare (≥1/10,000 to 1/1,000); very rare ( 1/10,000); not known (cannot be estimated from the available data)

1) 해당 이상사례는 제품특성을 반영하여 국제공통이상사례 용어를 사용하지 않고 수집된 이상사례 원명으로 기입하였다. 표

2) 시판 후 사용성적조사에서 수집된 이상사례 종류별 발현현황 분류 빈도 이상사례 (시험대상자:434명) 근육-골격계 장애 Very common *관절경직(16건, 13.3%) *관절삼출(26건,21.7%) *관절기능이상(17건, 14.2%) Common 활막염(6건, 5%) Uncommon 관절내 이상음

1) (1건, 0.8%) 피부와 부속기관 장애 Very common *켈로이드(13건, 10.8%) Uncommon 가려움증(1건, 0.8%) *하퇴부 수포

1) (1건, 0.8%) 전신적 질환 Very common *발열(13건, 10.8%) Uncommon 부종(1건, 0.8%) 투여부위 장애 Common 적용부위감염(3건, 2.5%) Uncommon *관절면의 일부 재노출

1) (1건, 0.8%) 기타 용어 Common *수술 후 혈종(8건, 6.7%) 수술 후 통증(2건,1.7%) 수술 후 유착(2건, 1.7%) *조직 과증식(Hypertrophy)

1) (9건, 8.8%) total 120 건 Very common (≥1/10); common(≥1/100 to 1/10); uncommon(≥1/1,000 to 1/100); rare (≥1/10,000 to 1/1,000); very rare ( 1/10,000); not known (cannot be estimated from the available data)

1) 해당 이상사례는 제품특성을 반영하여 국제공통이상사례 용어를 사용하지 않고 수집된 이상사례 원명으로 기입하였다. ① 3상 임상시험에서 발생한 이상사례 중 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 22건(28.21%, 22/78건)이었다. 관절삼출(2/10건), 관절경직(1/3건), 관절기능이상(1/8건), 관절통증(1/2건), 윤활막염(2/2건), 근위축(1/1건), 발백선증(1/1건), ALT 증가(1/2건), ALP 증가(1/1건), 가슴 불편함(1/2건), 열반응(1/2건), 두통(2/6건), 소화불량(1/3건), 오심(1/5건), 상부복통(1/1건), 수술 후 통증(2/11건), 조직 과증식(2/3건)으로 나타났다 (표1. 참조). ② 국내 시판 후 사용성적조사에서 발생한 이상사례 중 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 24건(20%, 24/120건)이었다. 관절경직(1/16건), 관절삼출(6/26건), 관절기능이상(6/17건), 켈로이드(1/13건), 발열(4/13건), 관절면 일부 재노출(1/1건), 수술 후 혈종(2/8건), 조직 과증식(3/9건)이 발생하였다 (표2. 참조). 단, 시판 후 사용성적조사에서 수술 후 하퇴부 수포, 피부에 가려움증, 통증, 반대편 다리 동통과 부종, 관절면 일부의 재노출, 관절내 이상음(click sound) 등의 이상사례가 발생하였으나 이 약과의 인과관계가 입증되지 않았다.

1) 이 약의 이식은 시술방법을 충분히 숙지하고 사용하여야 한다.

2) 이 약을 사용하여 자가연골유래연골세포 이식술의 수술 중 또는 수술 후 다음과 같은 합병증이 발생할 수 있으므로 적절한 조치를 취해야 한다. - 관절 내 유착(intra-articular adhesion), 표층 수술부위 감염(superficial wound infection), 비대 활막염(hypertrophic synovitis), 수술 후 혈종(post-operative hematoma), 슬개상 활막의 유착(adhesions of the bursa suprapatellaris), 활막비대(hypertrophic synovium)의 이상사례가 나타날 수 있다. - 그 외 드물게 동결 슬관절(frozen knee)과 용해를 일으키는 심각한 이상사례가 나타날 수 있다. - 켈로이드상흔, 판누스 형성, 관절의 종창, 수술 후 발열, 수술 후 통증, 심부정맥혈전(deep vein thrombosis, DVT)이 나타날 수 있다.

3) 수술 후 연골세포를 이식한 많은 환자에서 조직 과증식(tissue hypertrophy)으로 인하여 이상음 또는 잠김(locked knee)등의 임상적 증후가 나타날 수 있으며 이러한 경우 동 조직의 절제로 호전될 수 있다.

4) 시술 전 관절 내 무릎의 불안정성 또는 비정상적인 체중분포는 역으로 자가연골유래연골세포 이식술의 성공에 영향을 미칠 수 있으므로 이 제품 이식 전에 수정되어야 한다.

5) 슬관절의 활차면의 손상부위를 치료할 때 비정상적인 슬개골의 주행은 가능하면 치료해야 한다.

6) 신체적 활동은 의사가 추천한 재활계획에 따라야 하며 왕성한 활동이나 운동은 연골조직의 내구력을 저하시켜 임상효과가 떨어질 수 있다. 초기의 재활과정이 매우 중요하며 반복횟수를 점진적으로 증가하는 다리의 훈련을 시작해야 한다. 훈련강도의 수준을 높일 때 통증이 시작되면 통증이 사라질 때까지 훈련량을 감소한다. 만약 운동이 통증과 종창(swelling)을 일으킨다면 활동량을 줄이며 냉찜질을 이용하여 처치한다. 처음 6-7주 동안은 목발을 사용해야 하며 처음 3주는 치료한 무릎에 대해 몸무게의 1/4 정도로 힘을 받게 한다. 환자는 정상적인 걸음으로 걸어야 하며 점차 무게량을 늘린다. 언제든지 통증이 잠김현상(locked knee)이나 부종(edema)과 함께 오면 의사와 상의하여야 한다.

7) 이식된 연골의 장기적인 효과 및 안전성은 알려지지 않았다.

8) 이 약의 안전성은 연골생체검사나 이식부위에 악성을 나타내는 환자에게서는 알려지지 않았다. 기능성으로는 in vitro expansion에 존재하며 뒤이은 악성이나 이형성세포의 이식이 있을 수 있으며, 더욱이 정상 자가연골유래연골세포의 이식은 아직 보고되어 있지는 않지만 이식부위에 있는 악성세포의 성장을 자극할 수 있다.

9) 이 약은 미생물의 증식유무를 확인하기 위하여 72시간 동안 예비무균시험을 실시하였다. 최종제품의 14일간 장기간 무균시험 결과는 이식 시에는 제출되지 않는다.

10) 이 약은 살아있는 자가연골유래연골세포로 사용기간(제조일시로부터 72시간)내에 사용하여야 한다. 임부, 수유부, 가임여성의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다. 소아 및 고령자에 대한 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다.

(1) 바이알의 내용물이 엉켜 있거나, 변색 또는 세포 이외의 이물질이 관찰될 경우 사용하지 말 것.

(2) 바이알이 손상된 경우에는 사용하지 말 것.

(3) 환자의 슬관절내의 직접 관절 역할을 하지 않는 부위에서 연골조직을 채취할 것.

(4) 관절연골 결손부위를 관절경 또는 최소 관절절개술로 노출시킬 것.

(5) 손상된 연골의 변연절제술을 실시하고 결손부에 존재하는 혈액을 최대한 제거한 후 이식부위가 가능한 수평이 되도록 다리를 고정 할 것.

(6) 바이알을 손가락으로 가볍게 쳐서 세포 침전물과 현탁화제가 균등하게 혼합되도록 할 것.

(7) 바이알의 알루미늄 캡을 제거하고 70% 알코올로 표면을 소독할 것.

(8) 바이알을 수직으로 한 상태에서 주사기의 바늘을 삽입한다. 주사바늘을 반드시 부유액의 상부에 위치하게 할 것.

(9) 천천히 내용물을 주사기로 흡입하고 내용물을 다시 바이알내로 천천히 주입되는 것을 반복하여 연골세포가 완전히 부유 되도록 할 것. 세포의 덩어리가 보이지 않고 부유액이 혼탁하다면 완전히 부유가 된 것.

(10) 충분히 현탁된 세포를 결손부위에 충분한 양이 적용되도록 할 것. 필요에 따라 생체적합물질(피브린 글루)과 함께 사용 할 것. 이 때, 병용물질인 피브린 글루의 첨부문서 내용을 충분히 숙지하고 사용하여야 함.

(11) 이 약의 투여 후 의사가 추천하는 재활방법에 따라 신체활동을 실시하도록 함

(1) 이 약은 시술 전까지 전용의 운반 용기를 개봉하지 않아야 하며 반드시 2-8℃ 사이 냉장 보관 한다.

(2) 이 약은 무균공정으로 제조된 제품으로 사용 전까지 무균 상태를 유지해야 한다.

(3) 이 약은 무균적으로 제조된 제품으로 별도의 멸균 과정을 시행하지 않아야 한다.