엔스프링프리필드시린지주(사트랄리주맙)

항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성인 성인 시신경척수염 범주질환의 치료

- 부하용량: 투여 개시를 포함하여 처음 3번(제0주, 제2주, 제4주)은 2주 간격으로 120 mg을 피하투여한다. - 유지용량: 4주 간격 120 mg을 피하투여한다. 이 약은 단독 또는 면역억제제(경구 코르티코스테로이드, 아자치오프린 혹은 마이코페놀레이트 모페틸)와 병용 투여할 수 있다. 투여 지연 또는 누락: 간효소 수치 증가가 아닌 다른 이유로 이 약의 투여를 놓친 경우 아래 표 1과 같이 투여한다. 표 1. 투여 지연 또는 누락시 권장 용량 마지막 투여 시점 권장 용법·용량 유지 용량 또는 부하 용량 투여 후 8주가 지나지 않은 경우 다음 투여 시점까지 기다리지 말고, 가능한 빨리 120 mg을 피하 투여한다. 유지 용량 지연 또는 누락 용량이 투여된 시점부터 매 4주 간격으로 투여를 재개한다. 부하 용량 만약 두 번째 부하 용량이 지연되거나 누락되었을 경우 가능한 빨리 투여하고 그로부터 2주 후에 세 번째이자 마지막 부하 용량을 투여한다. 만약 세 번째 부하 용량이 지연되거나 누락되었을 경우 가능한 빨리 투여하고 그로부터 4주 후에 첫 번째 유지 용량을 투여한다. 8주 이상 12주 미만의 경우 120 mg을 제0주*, 제2주에 피하 투여하며 이후 매 4주 간격으로 120 mg을 투여한다. 12주 이상 지연된 경우 120 mg을 제0주*, 제2주, 제4주에 피하 투여하며 이후 매 4주 간격으로 120 mg을 투여한다. * 제0주는 누락 용량 후 첫 번째 투약을 개시한 시점을 의미한다. 용량 조절: - 간 효소 수치 상승 만약 간 효소 ALT 혹은 AST 상승이 정상 상한치의 5배를 초과하고 빌리루빈 상승을 동반한다면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. ALT 혹은 AST 상승이 정상 상한치의 5배를 초과하였으나 빌리루빈 상승을 동반하지 않는 경우, 이 약의 투여는 중단되어야 하지만 ALT와 AST가 정상 수치로 돌아왔다면 환자의 위험 대비 유익성을 고려하여 아래 표 2와 같이 투여를 재개할 수 있다. 투여를 재개하는 경우 간 수치는 면밀하게 모니터링해야 하며 ALT/AST 및/혹은 빌리루빈의 상승이 다시 관찰되면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. 표 2. 간 수치 상승 후 투여 재개 시 권장 용량 마지막 투여 시점 권장 용법·용량 12주가 지나지 않았을 경우 120 mg을 매 4주 간격으로 피하 투여를 재개한다. 12주 이상 지났을 경우 120 mg을 제0주*, 제2주, 제4주에 피하 투여하며 이후 매 4주 간격으로 120 mg을 투여한다. * 제0주는 누락 용량 후 첫 번째 투약을 개시한 시점을 의미한다. - 호중구감소증: 만약 호중구가 1.0 x 10 9 /L 미만으로 감소되고 이것이 재검사로 반복적으로 확인될 경우, 호중구 수치가 1.0 x 10 9 /L 초과가 될 때까지 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

1) 감염 이 약은 국소 감염을 포함하여 활동성 감염이 있는 경우 감염이 모두 치료될 때까지 이 약의 투여를 지연하여야 한다. ① B형 간염 다른 면역 억제제와 함께 투여하는 경우 B형 간염이 재활성화되는 위험이 관찰되었다. 이 약의 투여 개시 전에 모든 환자는 B형 감염 검사를 실시하여야 한다. ② 결핵 다른 IL-6 수용체 길항제 치료 시에 결핵이 발생한 경우가 있었다. 이 약의 투여 개시 전에 모든 환자는 결핵 위험 인자를 평가하고 잠복결핵 감염에 대해 검사하여야 한다. 잠복결핵 감염 이력이 있거나 활동성 결핵 환자로 적절한 표준 항결핵 요법이 완료되지 않은 환자 및 잠복결핵 감염 검사에서 음성결과를 얻었으나 결핵 위험 인자를 가지고 있는 환자들에 대해서는 이 약의 투여 개시 전에 표준 항결핵 요법 치료를 고려하여야 한다. 이 약 투여 전에 결핵 감염 검사에 음성인 환자를 포함하여 결핵의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링하여야 한다. ③ 예방접종 생백신 및 약독화 생백신과 이 약의 동시 투여에 대한 임상적 안전성이 확립되지 않았으므로, 생백신 및 약독화 생백신을 이 약과 동시에 투여하면 안 된다. 이 약의 투여 개시 전에 모든 환자는 최신의 예방접종 가이드라인에 따라 예방접종을 하여야 하고, 생백신 및 약독화 생백신의 경우 적어도 이 약 투여 개시 4주 전에 투여를 완료하여야 하고, 사백신의 경우 적어도 이 약 투여 개시 2주 전에 투여를 완료하여야 한다.

2) 간효소 수치 상승 이 약의 투여 시 경증 혹은 중등도의 간효소(ALT or AST) 상승이 위약군보다 더 빈번하게 관찰되었다. 간효소 ALT와 AST 수치는 이 약 투여 개시 첫 3개월까지 매 4주 간격, 이 후 1년 까지 매 3개월 간격, 그 이후에는 임상적 필요에 따라 면밀하게 모니터링하여야 한다.

3) 호중구감소증 이 약의 투여 시 호중구감소증이 위약군보다 더 빈번하게 관찰되었다. 호중구수에 대해 이 약 투여 개시 4주에서 8주 후, 그 이후에는 임상적 필요에 따라 정기적으로 모니터링하여야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대한 과민반응이 있는 환자

2) 활동성 B형 간염 환자

3) 활동성 및 잠복결핵 감염 환자 임상시험

1) 안전성 프로파일 요약 단일 요법 혹은 면역억제치료와 병용요법으로써 이 약의 안전성은 이 약을 단독으로 투여 받은 63명의 환자와 이 약을 면역억제제와 함께 투여 받은 41명의 환자를 포함한 두 건의 무작위, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조군 임상시험 (BN40900, BN40898) 자료에 근거한다. 이중 눈가림 대조 연구에서 환자에게 이 약의 노출 기간 중간값은 BN40900 및 BN40898에서 모두 약 2년 이었으며, 위약의 노출 기간 중간값은 약 1년 이었다. 가장 흔하게 관찰된 이상 약물 반응은 두통, 관절통, 주입 관련 반응이었다.

2) 임상시험에서 얻어진 약물이상반응 요약 표 임상시험에서 관찰된 단일 요법 혹은 면역억제치료와 병용요법으로써 이 약의 사용과 관련되어 보고된 약물이상반응을 표1에 나타내었다. 두 건의 임상시험 모두에서 이 약의 투여군은 위약(혹은 위약과 면역억제제의 병용) 투여군보다 긴 기간을 투여받았으며, 이상약물반응은 이 약 투여군은 194 환자년(PY) 동안, 위약 투여군은 100PY 동안 평가 되었다. 임상 시험에서 관찰된 이상약물반응은 표1에 MedDRA 기관 분류에 따라 분류하였다. 각 이상약물반응의 빈도는 아래와 같이 분류 하였다. 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 to 1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 to 1/100), 드물게 (≥1/10,000 to 1/1000), 매우 드물게 ( 1/10,000). 표 1. 이 약을 단독 혹은 면역억제제와 병용 투여 시 임상에서 관찰된 약물이상반응 요약 이상반응 (MedDRA) 100 PY당 사건 발생 수 환자 수 (%) 이 약에서의 발생 빈도 이 약 PY=193.74 위약 1 PY=100.10 이 약 n=104 위약 1 n=74 신경계 이상 두통 18.07 10.99 20 (19.2%) 8 (10.8%) 매우 흔하게 편두통 2.06 0.00 4 (3.8%) 0 흔하게 손상, 중독 시술 후 합병증 주입 관련 반응 17.03 8.99 13 (12.5%) 7 (9.5%) 매우 흔하게 근골격 및 결합 조직 이상 관절통 7.23 1.0 14 (13.5%) 1 (1.4%) 매우 흔하게 근골격 강직 2.58 0.00 5 (4.8%) 0 흔하게 피부 및 피하 조직 이상 발진 7.23 4.00 9 (8.7%) 3 (4.1%) 흔하게 소양증 4.13 1.00 6 (5.8%) 1 (1.4%) 흔하게 정신 이상 불면 3.10 1.00 6 (5.8%) 1 (1.4%) 흔하게 전신 이상 및 투여 부위 병태 말초 부종 2.58 0.00 5 (4.8%) 0 흔하게 호흡계, 흉곽 및 종격계 이상 알러지 비염 2.06 0.00 4 (3.8%) 0 흔하게 혈액 및 림프계 이상 저섬유소원혈증 1.55 0.00 3 (2.9%) 0 흔하게 임상 검사 백혈구 수치 감소 11.36 12.99 14 (13.5%) 4 (5.4%) 매우 흔하게 혈중 빌리루빈 증가 5.16 0.00 2 (1.9%) 0 흔하게 1 위약 혹은 면역억제제와 위약의 병용

3) 특정 약물이상반응에 대한 기술

(1) 주입 관련 반응(IRR): 주입 관련 반응은 이 약을 단독투여 혹은 면역억제제와 병용 투여 한 환자에게 주로 경증에서 중등도로, 대부분 주사 후 24시간 이내 발생했다. 가장 흔하게 보고된 전신 증상은 설사와 두통이었으며, 국소 증상은 안면 홍조, 홍반, 소양증, 발진 및 통증이었다. 주입 관련 반응으로 인해 용량 조절이나 약물 중단이 요구되는 경우는 없었다.

(2) 감염: 이 약의 단독 투여 임상에서, 감염은 위약군[162.6/100 PY (95% CI: 125.8, 206.9)] 대비 이 약 투여군[99.8/100 PY (95% CI: 82.4, 119.8)]에서 더 낮았다. 중대한 감염의 비율은 이 약 투여군에서 5.2/100 PY (95% CI: 1.9, 11.3)인 반면 위약 투여군은 9.9/100 PY (95% CI: 2.7, 25.2)이었다. 면역억제제와 이 약을 병용 투여한 환자에서 감염의 비율은 위약군은 149.6/100 PY (95% CI: 120.1, 184.1), 이 약 투여군의 경우 132.5/100 PY (95% CI: 108.2, 160.5) 이었으며, 중대한 감염의 비율은 위약 투여군이 5.0/100 PY (95% CI: 1.0, 14.7), 이 약 투여군의 경우 2.6/100 PY (95% CI: 0.3, 9.2) 이었다.

(3) 체중 증가: 이중 눈가림 기간 동안, 기저치 대비 15% 이상 체중이 증가한 환자는 이 약 투여군(단독 투여 혹은 면역억제제 병용 투여)의 3.8%에서 관찰된 반면 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여)에서는 2.7%가 관찰되었다.

(4) 실험실적 이상 ① 호중구: 이중 눈가림 치료 기간 동안 이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역억제제와 병용 투여)중 31.7%, 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여) 중 21.6%에서 호중구 수치 감소가 관찰되었다. 대부분의 호중구수치 감소는 일시적이거나 간헐적이었다. 이 약 투여군에서 9.6%, 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여)에서 5.4%가 호중구 수치가 1 x 10 9 /L 이하로 감소하였으며, 이는 일시적이지 않은 중대한 감염과 연관되어 있었다. ② 혈소판 : 이중 눈가림 치료 기간 동안 이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역억제제와 병용 투여)중 24.0%, 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여) 중 9.5% 에서 혈소판 수치 감소가 관찰되었다. 혈소판 수치 감소는 출혈로 이어지지는 않았으며, 대부분의 혈소판 감소는 일시적이었고, 수치는 75 x 10 9 /L 이상이었다. 50 × 10 9 /L이하로 혈소판 수치가 감소된 환자는 없었다. ③ 간효소: 이중 눈가림 치료 기간 동안 ALT와 AST 수치 증가는 이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역억제제와 병용 투여)에서 각각 27.9%, 18.3% 발생하였으며, 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여)에서 각각 12.2%, 13.5% 발생하였다. 대부분의 증가는 정상 상한치의 3배 미만이었으며 일시적이었고 이 약의 투여 중단 없이 해소되었다. ALT와 AST의 정상 상한치의 3배를 초과하는 증가는 이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역 억제제와 병용 투여)의 각각 2.9%, 1.9% 였으며 총 빌리루빈 증가를 동반하지 않았다. 이 약과 면역억제제를 병용투여 받은 환자 1명에서 투여 개시 4주 후 정상 상한치의 5배를 초과하는 ALT 상승이 발견 되었으며, 투여 중단 시 정상화 되었다. ④ 지질 지표: 이중 눈가림 치료 기간 동안이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역억제제와 병용 투여)중 10.6% , 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여)중 1.4%에서 7.75mmol/L(300mg/dL)를 초과하는 총콜레스테롤 상승이 관찰 되었으며, 이 약 투여군에서 20.2%, 위약 투여군에서 10.8% 가 3.42mmol/L(300mg/dL)를 초과하는 트리글리세라이드 상승을 경험하였다. 이러한 지질 지표 상승으로 인한 용량 중단은 요구되지 않았다.

1) 약물 남용 및 의존에 대해 연구된 바는 없다. 하지만 가용한 자료로부터 이 약의 사용이 의존성을 높인다는 연구근거는 없다.

2) 운전이나 기계 조작능에 미치는 영향에 대해 연구된 바는 없다. 하지만, 가용한 자료로부터 이 약의 사용이 운전이나 기계 조작능에 영향을 미친다는 연구 근거는 없다. 이 약에 대해 약물-약물 상호작용에 대한 공식적인 연구는 진행된 바 없다. 집단 약동학 분석 결과 아자치오프린, 코르티코스테로이드 혹은 마이코페놀레이트 모페틸이 이 약의 제거에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 이 약의 투여로 인한 IL-6 신호 전달 차단에 의해 CYP450 동종효소로 대사되는 병용 약물의 노출이 감소될 가능성을 생리학 기반 약물동태학(PBPK) 모델접근법으로 탐색하였다. 그 결과, 3상 임상시험에서 등록된 환자들의 베이스라인 평균 IL-6 농도는 낮은 수치였고 이 약의 투여로 인한 IL-6 신호 전달의 억제가 CYP450 기질이 되는 약물의 노출에 대한 영향은 경미할 것으로 예상되었다(CYP 1A2, 3A4, 2D6, 2C19 의 모든 기질의 AUC 는 15% 이하의 감소를 보임). 이는 약물 상호작용 가능성이 낮음을 의미하나 좁은 치료 영역을 가진 CYP450 기질의 약물을 투여 받고 있는 환자가 이 약의 투여를 시작하거나 투여를 중지할 경우에는 주의를 기울여야 한다.

1) 이 약에 대한 인간의 생식능에 대한 임상 연구는 없다. 동물 연구에서 암컷과 수컷 모두에서 생식능 손상이 관찰되지 않았다.

2) 임부에서 이 약의 사용에 대한 연구는 없다. 원숭이에서 진행된 연구에 따르면, 이 약은 생식독성이 없다. 모체에 대한 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하지 않는 경우 이 약은 임신중에 권장되지 않는다.

3) 이 약이 모유로 이행되는지 혹은 섭취 후 전신적으로 흡수되는지에 대해서는 알려진 바가 없다. 하지만, IgG는 모유로 분비되며 비임상시험에서 모유로 분비되는 것이 관찰되었으므로 이 약 투여로 인한 모체에 대한 잠재적 이익이 모유 수유를 할 때 아이에 대한 위험을 상회하는지를 고려하여 모유 수유 혹은 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 제한된 수의(9명)의 청소년(만 12세 이상)에서만 연구되었다. 12세 미만 소아 환자의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 진행되지 않았다. 만 74세까지의 고령 환자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성이 확립 되었다. 만 74세 초과의 고령 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 진행되지 않았다. 65세 이상의 고령자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 신기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 하지만, 이 약은 단일클론 항체이며 신 배설이 아닌 이화 용으로 분해되므로 신장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 경증의 신장애 환자가 임상시험에 포함되었으며, 이 환자들에서이 약의 약동학이 영향을 받지 않았다. 간기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

1) 시신경척수염 및 시신경척수염 범주질환 환자에서 과량투여된 사례가 보고되지 않았다. 임상 1상의 건강한 자원자에서 이 약을 단회 투여로 240 mg까지 피하 주사 하였으나 중증 혹은 중대한 이상사례가 관찰된 바 없다.

2) 과량 투여 시, 환자를 면밀히 감시해야 하며 필요에 따라 증상 치료 및 필요에 따라 보조적 요법을 사용해야 한다.

1) 이 약은 일회용이다.

2) 약액이 뿌옇거나 변색 혹은 이물이 있을 경우 투여하면 안 된다.

3) 프리필드시린지와 주사침 보호구에 손상이 없는지 확인하고 깨지거나 부서졌을 경우 사용하면 안 된다.

4) 투여방법 시 주의 ① 이 약은 복부와 허벅지에 번갈아 투여 하며 점이나 상처 혹은 피부가 민감한 곳이나 멍든 곳, 붉은 곳, 딱딱하거나 온전하지 않은 곳에 투여하면 안된다. ② 이 약의 자세한 사용 방법은 적용상의 주의를 참고 하며, 최초 투여는 검증된 전문의의 감독 하에 이루어져야 한다. 만약, 전문의가 적절하다고 판단할 경우에 성인 환자나 보호자가 자가 투여를 실시할 수 있다. ③ 투여 후 환자가 심각한 알레르기 반응을 보일 경우, 환자나 보호자는 즉시 적절한 의학적 조치를 취하고 전문의에게 투약 지속 여부를 확인 받아야 한다.

5) 폐기 방법 프리필드시린지와 주사침 덮개를 사용하고 폐기할 때 아래 사항을 주의한다. ① 프리필드시린지는 재사용하지 않는다. ② 사용 직후, 사용한 시린지는 폐기 용기에 버린다. ③ 규정 혹은 의사의 지시에 따라 사용한 프리필드시린지와 주사침 보호구를 폐기 한다. ④ 이 프리필드시린지와 주사침 보호구 그리고 약물은 어린이 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

6) 미사용/유효기간 경과 약물의 폐기 약물이 외부 환경에 유출되는 것은 최소화해야 하며, 폐수를 통해 버리거나, 가정용 쓰레기로 버리는 것은 삼가해야 한다. 관련 규정에 따라 폐기 약물 회수 시스템을 이용하여 폐기한다.

1) 이 약은 2-8℃에서 냉장 보관한다. 빛으로부터 보호하기 위해 이 약은 외부 포장에 넣어 보관한다.

2) 이 약은 얼리거나 흔들지 않는다.

3) 이 약의 투여를 위해 잠시 냉장고 밖으로 꺼냈으나 개봉하지 않았다면 필요시 다시 냉장(2-8℃) 보관할 수 있다. 다만, 실온에서 노출시간은 최대 8일 이내이어야 하고, 이 때 보관 온도는 30℃를 초과해서는 안 된다.