탈제나캡슐1밀리그램(탈라조파립토실산염)

이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 생식선 유방암감수성 유전자(gBRCA) 변이 HER2-음성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암 성인환자의 치료에 단독요법으로 투여한다. 환자는 수술 전 보조요법, 수술 후 보조요법, 국소 진행성 또는 전이성 조건에서 항암화학요법을 받았을 수 있다.

이 약의 투여는 항암제 사용경험이 있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야 한다. 이 약은 경구용이다. 캡슐 내용물과 접촉을 피하기 위해 캡슐제를 통째로 삼켜야 하며, 캡슐을 열거나 녹여서는 안 된다. 이 약은 음식물 섭취와 상관없이 복용할 수 있다. 1. 환자선정 이 약을 투여할 유방암 환자는 숙련된 실험실에서 검증된 검사 방법을 사용하여 확인된, 유해 또는 유해한 것으로 의심되는 생식세포계열 BRCA-변이의 유무에 따라 선정되어야 한다. 2. 투여방법 이 약은 1 mg씩 1일 1회 경구투여한다. 환자는 질환의 진행이나 수용 불가한 독성(unacceptable toxicity)이 발생하기 전까지 투여를 지속한다. 복용을 잊었을 때 환자가 구토하거나 복용을 잊은 경우에는 추가용량을 투여해서는 안 된다. 예정된 다음 복용시간에 다음 처방 용량을 복용해야 한다. 3. 용량 조절 약물이상반응을 관리하기 위해, 중증도 및 임상적 증상에 따라 투여를 잠정 중단하거나 용량감소를 고려해야 한다(표 1). 이 약 투여 시 용량감소 권장량은 표 2에 기술되어 있다. 이 약 투여를 시작하기 전에 전혈구수를 확인해야 하며, 매월 및 임상적 상태에 따라 모니터 한다(표 1 및 ‘4. 일반적 주의’ 참조). [표 1] 이상반응에 대한 용량조절 아래 수치로 회복될 때까지 이 약 투여중단 이 약 투여 재개 헤모글로빈 8 g/dL ≥ 9 g/dL 한 단계 낮은 용량으로 이 약 투여 재개 혈소판 수 50,000/μL ≥ 75,000/μL 호중구 수 1,000/μL ≥ 1,500/ L 3등급 또는 4등급의 비혈액학적 이상반응 ≤1등급 한 단계 낮은 용량으로 이 약 투여 재개하거나 투여중단 [표 2] 이 약 단독요법시 용량감소(유방암) 투여량 권장 시작용량 1일 1회 1 mg 1차 용량 감소 1일 1회 0.75 mg 2차 용량 감소 1일 1회 0.5 mg 3차 용량 감소 1일 1회 0.25 mg 4. P-당단백질(P-gp) 억제제 병용투여 강력한 P-gp 억제제는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여하는 동안에는 강력한 P-gp 억제제의 병용을 피해야 한다. 병용투여는 잠재적 유익성과 위해성을 신중히 평가한 후에만 고려해야 한다. 강력한 P-gp 억제제 병용투여가 불가피한 경우, 이 약 투여용량을 한 단계 낮은 용량으로 감소시켜야 한다. 강력한 P-gp 억제제의 투여를 중단하는 경우에는, P-gp 억제제의 3-5 반감기 이후에 강력한 P-gp 억제제의 투여 이전에 사용했던 용량으로 이 약의 투여량을 증가시켜야 한다. 5. 신장애 경증 신장애 환자(60 mL/min≤크레아티닌 청소율[CrCl] 90 mL/min)에서 용량조절은 필요치 않다. 중등도 신장애 환자(30 mL/min≤CrCl 60 mL/min)에 대한 이 약 권장 시작용량은 1일 1회 0.75 mg이다. 중증 신장애 환자(15mL/min≤CrCL 30mL/min) 에서 이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 0.5 mg이다. 이 약은 CrCL 15 mL/min 또는 혈액투석이 필요한 환자를 대상으로 연구되지 않았다(약동학적 특성 참조). 6. 간장애 경증 간장애(총 빌리루빈≤1×정상 상한치[ULN]와 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) ULN, 또는 총 빌리루빈 1.0-1.5×ULN과 모든 AST)환자, 중등도 간장애(총 빌리루빈 1.5-3.0×ULN 및 모든 AST)환자, 또는 중증 간장애(총 빌리루빈 3.0×ULN 및 모든 AST)환자에서 용량조절이 필요치 않다(약동학적 특성 참조).

1) 골수이형성증후군(MDS)/급성골수성백혈병(AML) 이 약을 포함한 PARP(poly adenosine diphosphate-ribose polymerase)억제제를 투여받은 환자에서 골수이형성증후군/급성골수성백혈병(MDS/AML)이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 임상시험 전반적으로 이 약을 투여받은 고형암 환자의 1% 미만에서 MDS/AML이 보고되었다. MDS/AML발생에 기여하는 잠재적 요인에는 백금포함 화학요법, 다른 DNA 손상 약물, 또는 방사선치료를 포함한다. 베이스라인에서 전혈구수가 확인되어야 하고, 투여기간 동안 매달 혈액학적 독성 징후가 모니터링되어야한다. MDS/AML이 확인되는 경우, 이 약은 중단해야 한다.

2) 가임여성에서 피임법 이 약은 사람 말초혈액 림프구의 in vitro 염색체이상시험 및 랫드의 in vivo 골수소핵시험에서 염색체이상을 유발했으나, 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames) 분석에서 돌연변이유발은 없었다(비임상자료 참조). 이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에 위해할 수 있으므로, 임부에게 태아에 대한 잠재적 위해성을 알려야 한다(6. 임부, 수유부에 대한 투여 참조). 가임여성은 이 약을 투여받는 동안 임신해서는 안되며, 이 약 투여를 시작 시 임신한 상태가 아니어야 한다. 모든 가임여성은 이 약 투여전에 임신검사를 해야 한다. 여성환자들은 이 약 투여기간 중 및 투여종료 후 최소 7개월까지 매우 효과적인 피임법이 필요하다. 유방암 환자에게는 호르몬 피임법이 권장되지 않으므로, 비호르몬적 및 보완적 피임의 두 가지 방법을 사용해야 한다(6. 임부, 수유부에 대한 투여 참조). 남성환자는(정관수술을 했어도) 파트너가 가임여성이거나 임부인 경우, 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 4개월간 효과적인 피임법 사용이 권고된다.

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자

2) 수유부

1) 안전성 자료 요약 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 고형암 임상시험에서 매일 이 약 1 mg을 투여한 494명 환자들의 통합자료에 기반한다. 이는 생식세포계열 BRCA-변이(gBRCAm) HER2-음성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암에 대한 무작위배정 3상 시험의 환자 286명과 생식세포계열 BRCA-변이 국소 진행성 또는 전이성 유방암에 대한 비무작위배정 2상 시험의 환자 83명을 포함한다. 이 임상시험들에서 이 약 투여 환자들에게 가장 흔한(≥25%) 이상반응은 피로(57.1%), 빈혈(49.6%), 구역(44.3%), 호중구감소증(30.2%), 혈소판감소증 (29.6%), 두통(26.5%)이었다. 가장 흔한(≥10%) 3등급이상의 이상반응은 빈혈(35.2%), 호중구감소증(17.4%), 혈소판감소증(16.8%)이었다. 이 약 투여 환자들 중 62.3%에서 이상반응으로 인한 용량조절(용량감소 또는 일시중단)이 있었다. 빈혈(33.0%), 호중구감소증(15.8%), 혈소판감소증(13.4%)이 용량조절이 필요했던 가장 흔한 이상반응이었다. 이 약 투여 환자의 3.6%가 이상반응으로 투여를 영구중단하였다. 노출기간의 중앙값은 5.4개월이었다(범위: 0.03-61.1개월).

2) 이상반응 표 통합자료의 이상반응을 표 3에 기관계 및 빈도로 요약하였다. 빈도의 정의: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100- 1/10). 각 빈도내 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 기재하였다. [표 3] 5개 임상시험 통합자료에서의 이상반응 (N=494) 기관계 분류 모든 등급 * 3등급 4등급 빈도 이상반응 n (%) n (%) n (%) 혈액 및 림프계 매우 흔하게 혈소판감소증 a 146 (29.6) 63 (12.8) 20 (4.0) 빈혈 b 245 (49.6) 172 (34.8) 2 (0.4) 호중구감소증 c 149 (30.2) 77 (15.6) 9 (1.8) 백혈구감소증 d 77 (15.6) 24 (4.9) 1 (0.2) 흔하게 림프구감소증 e 30 (6.1) 13 (2.6) 0 (0.0) 대사 및 영양 매우 흔하게 식욕감소 100 (20.2) 2 (0.4) 0 (0.0) 신경계 매우 흔하게 어지러움 69 (14.0) 1 (0.2) N/A 두통 131 (26.5) 5 (1.0) N/A 흔하게 미각이상 42 (8.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 위장관 매우 흔하게 구토 110 (22.3) 7 (1.4) 0 (0.0) 설사 112 (22.7) 3 (0.6) 0 (0.0) 구역 219 (44.3) 4 (0.8) N/A 복통 f 105 (21.3) 8 (1.6) N/A 흔하게 구내염 32 (6.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 소화불량 41 (8.3) 0 (0.0) N/A 피부 및 피하조직 매우 흔하게 탈모 g 110 (22.3) N/A N/A 전신 및 투여부위 매우 흔하게 피로 h 282 (57.1) 17 (3.4) 1 (0.2) n=환자수; N/A=해당없음. * 5등급 약물이상반응은 없었다. a. 다음의 용어를 포함: 혈소판감소증 및 혈소판수 감소 b 다음의 선호용어를 포함: 빈혈, 적혈구용적률 감소 및 헤모글로빈 감소 c. 다음의 선호용어를 포함: 호중구감소증 및 호중구수 감소 d. 다음의 선호용어를 포함: 백혈구감소증 및 백혈구수 감소 e. 다음의 선호용어를 포함: 림프구수 감소 및 림프구감소증 f. 다음의 선호용어를 포함: 복통, 상복부통증, 복부불쾌감 및 하복부통증 g. 이 약의 경우, 1등급은 21%이고, 2등급은 2%이다. h. 피로 및 무력증 포함.

3) 특정 이상반응 - 골수억제 빈혈, 호중구감소증 및 혈소판감소증과 같은 골수억제 관련 이상반응은 이 약 투여 환자들에게서 매우 흔하게 보고되었다. 3등급 및 4등급의 골수억제 관련 사례는 빈혈 37.8%와 1.5%, 호중구감소증 15.0%와 1.6%, 혈소판감소증 8.1%와 3.0%에서 보고되었다. 골수억제 관련 이상반응으로 인한 사망은 보고되지 않았다. 단독요법 시험(1 mg/day 모집단)에서, 용량조절이 필요했던 가장 흔한 골수억제 관련 이상반응은 이 약 1 mg/day 투여 환자의 약 30%까지 보고된 빈혈(33.5%), 호중구감소증(11.7%), 혈소판감소증(9.9%)이었고, 시험약 영구중단이 필요했던 사례는 환자의 0.6% 미만에서 보고된 빈혈이었다.

1) 이 약의 투여는 항암제 사용 경험이 있는 전문의에 의해 시작되고 감독 하에 실시되어야 한다.

2) 백금계 항암화학요법을 받던 중 질병이 진행한 환자에서 이 약의 임상적 경험은 없다.

3) 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암 환자에서 이 약을 투여받고자 하는 경우, 호르몬 기반치료를 받는 것이 적절하지 않아야 한다.

4) 골수억제 이 약 투여 환자들에서 빈혈, 백혈구감소증/호중구감소증, 및/또는 혈소판감소증 등의 골수억제가 보고되었다. 이전의 투여로 인한 혈액학적 독성이 회복될때까지(1등급 이하) 이 약 투여를 시작해서는 안된다. 이 약을 투여받는 환자는 빈혈, 백혈구감소증/호중구감소증, 및/또는 혈소판감소증과 연관된 혈액학적 지표와 증상 및 징후를 주기적으로 모니터링해야 한다. 만약 이러한 사례가 발생하는 경우, 용량조절(감량 또는 중단)이 권장된다. 혈액 및/또는 혈소판 수혈 및/또는 집락자극인자 투여와 관계없이 지지요법이 적절하게 사용될 수 있다.

5) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향 이 약은 운전 및 기계사용 능력에 미미한 영향을 줄 수 있다. 이 약 투여 후 피로/무력증 또는 어지러움이 발생할 수 있다. 이 약은 약물 수송체 P-gp 및 유방암저항성단백질(BCRP)에 대한 기질이며, 주로 미변화체로 신장에 의해 배설된다. 이 약의 혈장농도에 영향을 줄 수 있는 약물

1) P-gp 억제제

(1) 다른P-gp 억제제의 영향 진행성 고형암 환자의 약물-약물 상호작용 연구에 따르면, P-gp 억제제1일 다회투여(이트라코나졸 1일 2회 100 mg)와 이 약 0.5 mg 단회투여의 병용은 이 약 0.5 mg 단독 단회투여와 비교하여 이 약의 총 노출(AUCinf) 및 최고농도(Cmax)를 각각 약 56% 및 40% 증가시켰다. 모집단 약동학 분석에서 강력한 P-gp 억제제의 병용투여는 이 약 단독투여와 비교하여 이 약의 노출을 45% 증가시켰다. 강력한 P-gp 억제제와의 병용투여는 피해야 한다(아미오다론, 카르베딜롤, 클래리트로마이신, 코비시스타트, 다루나비르, 드로네다론, 에리트로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라파티닙, 로피나비르, 프로파페논, 퀴니딘, 라놀라진, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르, 베라파밀 등을 포함). 강력한 P-gp 억제제와 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 용량을 줄여야한다. 집단약동학 분석 결과, 임상시험에서 상대적으로 약한 Pgp 억제제(아지스로마이신, 아토르바스타틴, 딜티아젬, 펠로디핀, 플루복사민 및 케르세틴 포함)와의 병용투여는 이 약의 노출에 유의미한 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다.

2) P-gp 유도제 진행성 고형암 환자의 약물-약물 상호작용 연구에 따르면, 이 약 1 mg 단회투여와 P-gp 유도제1일 다회투여의 병용(리팜핀 600 mg, 이 약을 투여하는날에는 투여 30분전 리팜핀 투여)은 이 약 1 mg 단독/단회투여와 비교하여 이 약의 C max 를 약 37% 증가시키는 반면, AUC inf 에는 영향이 없었다. 이는 약물-약물 상호작용시험 조건 하에서 리팜핀에 의한 P-gp 유도 및 억제의 순효과로 여겨진다. 리팜핀과 병용시 이 약의 용량조절은 필요치 않다. 그러나, 이 약의 노출에 다른 P-gp 유도제들이 미치는 영향은 연구되지 않았다. 다른 P-gp 유도제(카르바마제핀, 페니토인, St. John's Wort 등)는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있다.

3) BCRP 억제제 이 약의 약동학에 BCRP 억제제가 미치는 영향은 in vivo에서 연구되지 않았다. 이 약과 BCRP억제제의 병용투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있다. 강력한 BCRP 억제제(커큐민, 시클로스포린 등을 포함)의 병용투여는 피해야 한다. 강력한 BCRP 억제제와의 병용투여를 피할수 없는 경우, 환자들에서 이상반응이 증가할수 있으므로 모니터링해야한다.

4) 제산제(acid-reducing agent)의 영향 모집단 약동학분석에 따르면 프로톤펌프억제제, 히스타민수용체2길항제(H 2 RA) 또는 다른 제산제를 포함하는 제산제의 병용투여는 이 약의 흡수에 유의미한 영향을 미치지 않았다.

5) 전신 호르몬피임법 이 약과 경구피임제의 약물-약물 상호작용은 연구되지 않았다.

1) 가임여성 및 남성, 여성의 피임 가임여성은 이 약을 투여받는 동안 임신해서는 안되며, 이 약 투여를 시작 시 임신한 상태가 아니어야 한다. 모든 가임여성은 이 약 투여 전에 임신여부를 검사해야 한다. 가임여성은 이 약 투여 전, 투여기간 중 및 투여종료 후 7개월동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야한다. 유방암환자에서 호르몬피임법은 권장되지 않으므로, 비호르몬 및 보조피임의 두가지 피임법을 사용해야한다. 파트너가 가임여성이거나 임부인 남성 환자의 경우(정관수술을 했더라도), 이 약 투여기간 및 마지막용량 투여 후 최소 4개월동안 효과적인 피임법이 권고된다.

2) 임신 이 약의 임부에 대한 자료는 없다. 동물시험에서 배태자 독성을 보였다. 이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에 위해할 수 있다. 이 약은 임부 또는 피임을 하지 않는 가임여성에게 권장되지 않는다.

3) 수유부 이 약의 모유 이행여부는 알려지지 않았다. 수유를 받는 소아에 대한 위해성을 배제할 수 없으므로, 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 한 달동안 모유수유는 권장되지 않는다.

4) 수태능 환자의 수태능에 대한 정보는 없다. 고환(일부 가역적) 및 난소(가역적)에서의 비임상 결과에 따르면, 이 약은 남성의 수태능에 손상을 일으킬 수 있다. 소아에서 이 약의 안전성유효성은 확립되지 않았다. 만 65세 이상의 고령자에서 용량조절은 필요치 않다. 이 약 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 1일차에 실수로 이 약 1 mg 30캡슐을 자가복용한 1명의 환자(즉시 위세척을 받음)에서 이상반응은 보고되지 않았다. 과량투여시의 증상은 확립되어 있지 않다. 과량투여시 이 약 투여를 중단하고, 의사는 위세척을 고려해야 한다. 이후 증상에 따른 일반적인 지지요법 및 처치를 해야한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.