아이델비온주[알부트레페노나코그알파(혈액응고인자IX-알부민융합단백(rIX-FP), 유전자재조합)]

B형 혈우병 (혈액응고 제 9인자의 선천성 결핍) 환자에서 - 출혈의 억제 및 예방 - 수술 전· 후 관리(외과적 수술 시 출혈억제 및 예방) - 출혈의 빈도 감소 및 예방을 위한 일상적 예방요법 이 약은 혈우병 B환자의 면역관용유도에 사용하지 않는다.

이 약은 B형 혈우병에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에 투여하여야 한다. B형 혈우병 환자의 출혈 치료 및 출혈 예방을 위한 가정 치료의 결정은 적절한 훈련을 제공하고 약의 사용을 주기적으로 평가가능한 의사에 의해 이루어져야 한다. 대체요법의 투여 용량 및 기간은 혈액응고 제 9인자의 결핍정도, 출혈 부위 및 출혈정도, 환자의 임상적 상태 및 반응에 따라 결정한다. 제 9인자의 투여 단위 수는 혈액응고 제 9인자 제품에 대한 현 WHO 표준품으로 보정한 국제단위 (IU)로 표시한다. 혈장의 제 9인자 활성은 정상인의 혈장의 상대적 백분율 또는 혈장의 제 9인자의 국제 표준품에 대한 상대적 국제단위 (IU)로 표현된다. [필요 시 투여] 필요한 제 9인자 용량의 계산은 체중 1 kg 당 1 IU의 제 9인자가 혈장의 순환 농도를 12세 이상의 환자에서는 평균 1.3 IU/dL (정상의 1.3 %), 12세 미만의 환자에서는 1.0 IU/dL (정상의 1.0 %)까지 증가시킨다는 경험적 수치를 바탕으로 한다. 필요한 용량은 다음의 식을 사용하여 계산한다. 투여용량과 투여빈도는 개별 환자의 임상적 반응에 따라 결정되어야 한다. 적절한 유지 용량을 결정하기 위해 제품의 연장된 반감기를 고려하여야 한다. [12세 미만의 환자] 회복증가(incremental recovery)가 1 IU/kg 당 1 IU/dL일 때, 투여량은 다음과 같이 계산한다: 예시) 1. 정상수치에 대해 약 50%의 수치를 보이는 20kg의 중증 B형 혈우병 환자 의 용량이 필요하다. 2. 이 약 1000 IU 투여 후 제9인자의 예상증가치 의 증가가 예상된다. [12세 이상의 환자] 회복증가(incremental recovery)가 1 IU/kg 당 1.3 IU/dL일 때, 투여량은 다음과 같이 계산한다: 예시) 3. 정상수치에 대해 약 50%의 수치를 보이는 80kg의 중증 B형 혈우병 환자 의 용량이 필요하다. 4. 이 약 2000 IU 투여 후 제9인자의 예상증가치 의 증가가 예상된다. 출혈 억제 및 예방 및 외과적 수술 시 투여량은 다음 표1을 따른다. 표1. 출혈의 억제 및 예방 및 외과적 수술 시 투여량 출혈의 정도 / 수술 유형 필요한 제 9인자 농도 (% 또는 IU/dL) 투여 빈도 (시간) / 치료 기간 (일) 출혈 경미하거나 중등도의 출혈, 근육 출혈 (장요근 제외) 또는 구강 출혈 30 ~ 60 대부분의 출혈은 단회투여로 충분해야 한다. 추가 출혈이 있는 경우, 24 ~ 72시간 후에 유지용량을 투여한다. 심한 출혈 생명을 위협하는 출혈, 장요근을 포함한 심부근육 출혈 60 ~ 100 첫 주에는 24 ~ 72 시간마다 반복 투여하고, 그 후에는 출혈이 멈추고 치유될 때까지 주 1회 유지용량을 투여한다. 경미한 수술 단순 발치 포함 50 ~ 80 (초기 농도) 단회투여로도 충분할 수 있다. 출혈이 멈추고 치유될 때까지 필요한 경우, 24 ~ 72 시간 후에 유지용량을 투여한다. 대수술 60 ~ 100 (초기 농도) 첫 주에는 24 ~ 72 시간마다 반복 투여하고, 출혈이 멈추고 치유될 때까지 주 1 ~2 회 유지용량을 투여한다. [일상적 예방요법] 12세 이상의 환자 : 권장 용량은 주 1회 35 ~ 50 IU/kg이다. 주 1회 요법으로 잘 조절되는 환자들은 10일 또는 14일 간격으로 75 IU/kg을 투여받을 수 있다. 6개월 이상 14일 요법으로 잘 조절되는 18세 이상의 환자들은 21일 간격으로 100 IU/kg을 투여받는 것을 고려할 수 있다. 투여요법은 환자의 개별 임상적 상태 및 반응에 따라 조정할 수 있다. 소아 환자 (12세 미만) : 권장 용량은 주 1회 35 ~ 50 IU/kg이다. 투여요법은 환자의 개별 임상적 상태 및 반응에 따라 조정되어야 한다.

이 약 및 이 약의 구성성분 또는 햄스터 단백질에 과민반응이 있는 환자

1) 과민반응: 알레르기성 과민반응이 나타날 수 있다. 이 약은 미량의 햄스터 단백질을 함유한다. 과민반응 증상이 일어나면 즉시 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다. 환자들에게 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 아나필락시스를 포함하는 과민반응을 알려야 한다. 이러한 증상이 나타날 경우, 환자는 이 약 사용을 중지하고 의사와 상담하도록 한다. 제 9인자 초기 투여는 알레르기 반응에 대한 적절한 의료 조치가 제공될 수 있는 의학적 관찰 하에 수행되어야 한다.

2) 중화항체(저해제): 제 9인자에 대한 중화항체(저해제)의 형성은 B형 혈우병 환자의 치료에서 이 약의 제 9인자 대체요법 중 보고되었다. 적절한 생물학적 시험을 통해 베데스다 단위(BU)로 정량화 해야 하는 중화항체(저해제)의 형성을 모니터링 해야 한다. 만약 혈장의 제 9인자 활성 농도가 기대한 수준에 못미치거나 적절한 용량으로 출혈이 조절되지 않으면 제 9인자 저해제의 농도를 확인하여야 한다. 제 9인자 저해제와 알레르기 반응 사이의 상관관계를 보여주는 문헌 보고가 있다. 따라서 알레르기 반응을 경험한 환자에 대해서 제 9인자 저해제 존재 여부를 평가해야 한다. 제 9인자 저해제를 가지고 있는 환자는 제 9인자의 지속적인 투여로 아나필락시스의 위험이 증가할 수 있다.

3) 혈전색전증: 이 약을 간 질환 환자, 수술 후 환자, 신생아, 또는 혈전성 현상이나 파종 혈관내 응고(DIC)의 위험이 있는 환자에게 투여할 경우, 혈전성 합병증의 잠재적 위험을 고려하여 혈전성 및 소모성 응고병의 초기 징후에 대한 임상적 감시와 적절한 생물학적 검사를 시작한다. 위 상황에서 이 약의 치료상 유익성을 합병증의 위험성과 신중히 비교한다.

4) 실험실 검사 모니터링: 적절한 제 9인자 농도가 달성되고 유지되고 있는지 확인하기 위해, 1단계 응고 시간 분석법(one-stage clotting assay)을 수행하여 혈장의 제 9인자 활성을 모니터링 한다. 제 9인자의 결과는 사용된 aPTT 시약에 따라 영향을 받을 수 있다. 카올린 기반(kaolin-based)의 aPTT 시약 또는 Actin FS aPTT 시약을 사용한 1단계 응고 시간 분석법으로 측정 시 활성 농도가 낮게 나올 수 있다.

5) 위에서 언급한 모든 신중투여는 어른과 소아에 모두 적용된다.

6) 환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.

7) 면역관용유도요법 : 이 약에 대한 면역관용유도요법에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다 [안전성 프로파일 요약] 제 9인자 제품 사용 후 과민반응 또는 알레르기 반응 (혈관부종, 투여 부위 작열감 및 자통, 오한, 홍조, 전신성 두드러기, 두통, 두드러기, 저혈압, 기면, 구역, 불안, 빈맥, 가슴 압박, 저림, 구토, 천명 등)이 관찰되었다. 드문 경우지만, 이러한 반응은 아나필락시스로 진행되었으며 제 9인자 저해제의 형성과 밀접한 관련이 있다. 이 약의 임상시험에서 아나필락시스성 반응은 관찰되지 않았다. B형 혈우병 환자는 제 9인자 중화항체(저해제)를 형성할 수 있다. 이런 저해제가 발생하면, 그 상태는 그 자체가 불충분한 임상 반응으로 나타난다. 저해제는 치료 경험이 있는 환자들을 대상으로 한 임상시험에서 관찰되지 않았다. 치료 경험이 없는 환자들을 대상으로한 임상시험에서 저해제의 형성이 1건 보고되었다. 이 약의 시판 후 조사에서 저해제의 형성이 관찰되었다. CHO 세포에서 얻은 제 9인자 제품들을 사용 시, 햄스터 단백질에 대한 항체 형성이 매우 드물게 관찰된다. 이러한 항체는 이 약의 임상시험에서 검출되지 않았다. 혈전증 또한 임상시험에서 보고되지 않았다. [약물이상반응표] 이 약의 이상반응은 MedDRA 기관계 분류 (기관계 분류 및 우선 용어 기준)에 따라 아래 표1에 제시하였다. [임상시험으로부터 얻은 자료] 114명의 치료 경험이 있는 환자들을 대상으로 한, 완료된 대조군 없는 공개라벨 임상시험에서, 총 16567회의 투여를 받은 114명 중 103 (90.4 %)의 대상자에서 1078건의 이상반응이 보고되었다. 이 중 18건은 이 약과 관련된 것으로 간주되는 것으로서, 11명 (9.6%)의 대상자에서 보고되었다. 치료 경험이 없는 환자들을 대상으로 한 완료된 임상시험에서, 12명의 치료 경험이 없는 환자 중 11명에서 총 137건의 이상반응이 발생하였고 대부분은 경증 또는 중등도였다. 2명의 환자는 이 약과 관련된 것으로 간주되는 5건의 사례가 있었다. 이상반응의 빈도는 이 약의 임상시험과 관련된 사례의 비율에 근거한다. 이는 환자 당 및 투여 당 기준으로 추정되며, 다음과 같이 분류되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 ∼ 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ∼ 1/1,000); 매우 드물게( 1/10,000); 알려지지 않음(평가 불가능) 표1 . 약물이상반응 MedDRA 기관계 분류 MedDRA 우선 용어 환자 당 빈도 투여 당 빈도 혈액 및 림프계 장애 제IX인자 억제 / 억제제 발달 알려지지 않음 알려지지 않음 각종 신경계 장애 두통 흔하게 드물게 어지러움 흔하게 드물게 각종 면역계 장애 과민성 흔하게 드물게 피부 및 피하 조직 장애 발진 흔하게 드물게 습진 흔하지 않게 매우 드물게 임상 검사 항 IX인자 항체 양성 흔하지 않게 매우 드물게 전신 장애 및 투여 부위 병태 열감 흔하지 않게 매우 드물게 주사 부위 반응 흔하게 드물게 각종 위장관 장애 변비 흔하지 않게 매우 드물게 소아에서 이 약의 이상반응 빈도, 유형, 민감도는 성인과 유사하다. [의심되는 약물이상반응의 보고] 이 약의 시판 허가 후, 의심되는 약물이상반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 유익성/위험성 균형의 지속적인 모니터링을 가능하게 한다. 의료인들은 의심되는 약물이상반응을 보고하여야 한다.

1) 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 이 약에서 나타날 수 있다. 과민반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 한다. 과민반응의 증상은 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 가려움을 포함하는 아나필락시스를 포함한다.

2) 혈장의 제 9인자 농도가 예상 수준으로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 억제인자의 존재여부를 검사해야 한다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

2) 중화항체(저해제)’ 참고)

3) 환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.

4) 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향은 없다. 이 약과 다른 의약품과의 약물 상호작용은 알려진 바 없다. 이 약을 이용한 동물에 대한 생식 시험은 수행되지 않았다. 여성에서 B형 혈우병은 드물게 나타나므로, 임신 및 수유기간 동안 이 약의 사용 경험은 이용 가능하지 않다. 그러므로 이 약은 명백히 필요한 경우에만 임부 및 수유부에 투여해야 한다. 18세 미만의 시험대상자 34명을 포함하는 임상시험에서, 치료를 요하는 자발적 출혈은 이 약의 7일 간격 일상적 예방요법에 의해 성공적으로 예방되었다. 18세 미만의 시험대상자의 안전성 프로파일은 성인과 분명한 차이를 보이지 않았다. 성인과 비교했을 때, 소아에게서 이 약에 의한 회복증가분(incremental recovery)은 약간 낮게, 체중 보정 청소율은 높게 나타났다. 소아에서 높은 체중 보정 청소율, 짧은 반감기, 낮은 회복증가분이 나타날 수 있다. 따라서 체중에 따라 더 빈번하고 높은 용량의 투여가 필요할 수 있다. 이 약의 임상시험에 고령자(65세 이상)는 시험대상자가 포함되지 않았다. 이 약의 과량투여 시 보고된 증상은 없다. - 이 약은 정맥주사용으로만 사용한다. - 이 용액은 투명 또는 약간 유백색의 노란색 내지 무색이어야 한다. 여과/회수(아래 참조) 후 조제된 제품은 투여 전 미립자 및 변색 여부를 육안으로 검사하여야 한다. - 혼탁하거나 침전물이 있는 용액은 사용하지 않는다. - 조제 및 회수는 무균 상태에서 수행하여야 한다. 환자 또는 보호자가 가정에서 자가투여하는 경우에는 투여 방법에 대해 충분한 교육을 받은 후에 자가투여를 실시한다. 주사액 조제 첨부용제를 실온에 둔다. 의약품 및 첨부용제 바이알 뚜껑을 제거하고 알콜솜으로 마개를 닦은 후, 수동식의약품혼합용기구 포장을 열기 전에 건조시킨다. ① 뚜껑을 제거하여 수동식의약품혼합용기구 포장을 연다. 이때, 수동식의약품혼합용기구는 포장에서 꺼내지 않는다. ② 첨부용제 바이알을 평평하고 깨끗한 작업대에 놓고 바이알을 단단히 잡는다. 포장에 들어 있는 수동식의약품혼합용기구의 파란색 어댑터 끝의 스파이크를 첨부용제 바이알 마개 위에 두고 곧게 누른다. ③ 결합된 후 수동식의약품혼합용기구의 포장재 가장자리를 잡고 수직으로 위로 잡아 당겨 수동식의약품혼합용기구 세트에서 블리스터 포장지를 조심스럽게 제거한다. 이때, 수동식의약품혼합용기구가 아닌 블리스터 포장지만 제거해야 한다. ④ 의약품 바이알을 평평하고 단단한 작업대에 둔다. 수동식의약품혼합용기구가 부착된 첨부용제 바이알을 뒤집고 투명한 어댑터 끝의 스파이크를 제품 바이알 마개로 곧게 누른다. 제대로 결합이 되었다면, 첨부용제는 자동으로 제품 바이알로 흐른다. ⑤ 한쪽 손으로 수동식의약품혼합용기구의 의약품 바이알을 잡고 다른 한 손으로 첨부용제 바이알을 잡고 세트를 조심스럽게 반시계 방향으로 돌려 2개의 바이알을 분리한다. 이때, 파란색 수동식의약품혼합용기구 어댑터가 부착된 용제 바이알을 폐기한다. ⑥ 의약품이 완전히 용해될 까지 투명 어댑터가 부착된 제품 바이알을 부드럽게 돌린다. ⑦ 빈 멸균 주사기에 공기를 넣는다. 제품 바이알을 똑바로 세운 상태에서 시계 방향으로 돌려 수동식의약품혼합용기구의 루어락 (Luer Lock)에 연결한다. 제품 바이알에 공기를 주입한다. 회수 및 적용 ⑧ 주사기 밀대를 계속 누르면서 거꾸로 뒤집은 다음 주사기 밀대를 천천히 당겨서 용액을 주사기로 옮긴다. ⑨ 용액이 주사기로 옮긴 후 주사기의 외통(barrel)을 단단히 잡고(주사기 밀대를 아래로 향하게 유지) 투명한 수동식의약품혼합용기구어댑터를 반시계 방향으로 돌려서 분리한다. - 이 약의 구성성분 이외의 다른 약제와 섞거나, 희석하거나, 용해해서는 안 된다. - 이 약을 투여할 경우, 일부 주입 장치의 내부 표면에 제 9인자가 흡착되어 치료가 실패할 수 있으므로 첨부된 주입 세트를 사용하는 것을 권장한다. - 혈액이 시린지에서 응고되고, 피브린 응괴 (fibrin clots)가 환자에게 투여될 수 있는 위험이 있으므로 제품으로 채워진 시린지에 혈액이 들어가지 않도록 한다. - 이 약의 용액은 희석하면 안 된다. - 조제된 용액은 환자에게 편안한 속도로 천천히 정맥 주사로 별도의 주사/주입 라인을 통해 투여하여야 한다. 환자는 이 약 투여 후 초기반응을 관찰하여야 한다. 이 약 투여와 관련 가능성이 있는 반응이 관찰된 경우, 환자의 임상 상태에 따라 주입 속도를 줄이거나 투여를 중단하여야 한다. - 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 적절히 폐기한다.

1) 조제 후 즉시 사용하거나, 4시간 이내에 사용한다. 조제된 주사액은 실온에서 보관하고 얼리지 않는다.

2) 2 ~ 25 ℃ 에서 보관한다.

3) 얼리지 않는다. 차광을 위하여 제품상자에 넣어 보관한다.