제오민주50단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형(150kDa))

성인의 상부안면주름(Upper facial line)의 일시적 개선 1. 만18세 이상 만65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등도 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선 2. 만18세 이상 만60세 이하 성인에 있어서 눈둘레근(orbicularis muscle) 활동과 관련된 중등도 내지 중증의 외안각 주름(눈가 주름)의 일시적 개선 3. 만18세 이상 만65세 이하 성인에 있어서 전두근(frontalis muscle) 활동과 관련된 중등도 내지 중증의 이마주름(horizontal forehead line)의 일시적 개선

다른 보툴리눔 독소 제제의 권장투여량을 이 약의 권장투여량으로 대체하여 사용할 수 없다. 이 약은 보툴리눔 독소 제제의 적용과 EMG와 같은 필수 장비의 사용에 있어 적절한 자격과 경험이 입증된 의사에 의해 사용되어야 한다. 이 약은 재구성 후 근육주사한다. 이 약을 혈관에 주입하지 않도록 주의해야 한다. 치료하고자 하는 근육에 대한 최적 투여량과 주사부위의 수는 각 환자에 따라 개별적으로 의사에 의해 선택되어야 한다. 투여량의 적정(titration)이 수행되어야 한다. 바이알의 재구성/희석의 지침은 사용상의 주의사항 중 ‘보관 및 취급상의 주의사항’에 따른다. 이 약은 재구성한 후 한 환자에 대하여 한 주사기간 동안만 사용하여야 한다. ※미간주름의 일시적 개선 이 약을 주사용생리식염수에 재구성(4 Unit/0.1ml)하여 5곳의 주사부위에 0.1ml씩을 주사한다. 각 눈썹 주름근(corrugator muscle)에는 2곳, 눈살근(procerus muscle)의 1곳에 주사하여 총 20 U의 표준용량을 주사한다. 필요할 경우, 최소 3개월 이상의 간격을 두고 30U까지 초과하여 투여할 수 있다. 재구성한 액은 재구성한 후 즉시 사용되어야 한다. 멸균 주사바늘(30게이지)을 사용하여 주사한다. 미간주름에 대한 이 약의 개선효과는 주사 후 최대효과는 2~3일차부터 발생하여 30일차에 관찰되었다. 이 치료효과는 주사 후 4개월까지 지속된다. 치료간격은 3개월 이상이어야 한다. 치료가 실패하거나 반복 주사로 효과가 감소된다면 대체치료법을 사용해야 한다. 주사중 주사부위에 이 약의 확산을 방지하기 위해 엄지와 검지를 안와의 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 일직선으로 향하게 한다. 눈꺼풀처짐의 위험을 방지하기 위해 안검거근(levator palpebrae superioris) 근처와 안륜근(orbicularis oculi)의 두개골부위 안으로 주사하는 것을 피해야 한다. 눈썹 주름근(corrugator muscle)에 주사할 때는 근육의 중간 부위 및 근육의 중앙부위에서 안와 상연으로부터 최소 1cm 떨어진 곳에 주사해야 한다. ※ 외안각 주름(눈가 주름) 개선 이 약(50 units/1.25 ml)를 재구성한 후, 양쪽 주사부위 3곳 각각에 권장 주사용량 0.1 ml (4 unit)를 주사한다. 주사부위 1곳은 안와골연(bony orbital rim) 외측 약 1 cm 지점에 0.1ml를 주사한다. 다른 두 곳은 첫 번째 주사부위 위아래 약 1cm 지점으로 각각 0.1 ml씩을 주사한다. 표준 총 권장 투여량은 한 쪽에 12 unit이다(전체 총 투여량: 24 unit). 주름개선의 최대효과는 주사 후 14일에 관찰되었다. 개선 효과는 8주~12주간 지속되었으며 이 약의 재투여 기간에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다. 이 약이 확산되지 않도록 진피 아래 안륜근(orbicularis oculi muscle)으로 직접 근육내 주사해야 한다. 입술처짐(lip ptosis)을 방지하기 위해 대관골근(zygomaticus major muscle)에 너무 가깝게 주사하지 말아야 한다. ※ 이마주름 개선 이 약을 재구성하여 적어도 안와연(안와가장자리, orbital rim)위로 2cm 떨어진 전두근(frontalis muscle)에 총 투여량 0.25ml~0.5ml(10~20 units) 을 5곳에 수평으로 나란히 주사한다. 각 주사부위마다 0.05ml~0.1ml (2~4unit) 을 주사한다. 표준 총 권장 투여량은 10~20 units 이다. 치료 효과는 주사 후 3~4개월까지 지속되나 환자에 따라 효과가 길어질 수도 있고 짧아질 수도 있다. 치료간격은 적어도 3개월이 지난 후에 재투여 하여야 한다. 이마주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 4~5개월 간격으로 총 2회 투여까지 평가되었다. 이마처짐(brow ptosis)을 방지하기 위해 안와연(안와가장자리, orbital rim)에 너무 가깝게 주사하지 말아야 한다.

1) 독소 효과의 원거리 확산

2) 과민반응

3) 신경근질환이 있는 경우

4) 다른 보툴리눔독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 드물게 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험 요인을 갖고 있었다.

5) 다른 보툴리눔독소 제제에서 사시치료에 이 약 적용 시 눈주변에 주사바늘이 관입함에 의해 망막순환을 위태롭게 하는 안구후부 출혈이 일어난다. 영향 받기 쉬운 눈주변의 압력을 낮추기 위해 적절한 기구를 장치하는 것이 권고된다. 또한 주사바늘이 안구에 침투된 사례도 일어난다. 이런 상황을 진단하기 위해 검안경 검사법을 이용해야 한다. 하나 내지 그 이상의 외안근 마비를 유도하여 spatial disorientation, 이중시야, past-pointing을 일으킬 수 있다. 이환된 눈을 덮어주면 이런 증상들을 경감시킬 수 있다.

6) 눈꺼풀경련

7) 상호대체 불가능

8) 해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사

9) 호흡기장애 성인 환자의 상지경직 또는 신경인성 배뇨근 과활동성 치료시 폐기능에 미치는 영향

1) 이 약의 활성성분인 보툴리눔 독소 A형 또는 첨가제에 과민한 경우

2) 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근육무력증, Lambert-Eaton 증후군, 근위축성 측색경화증 등) - 근이완작용이 있어 질환을 악화시킬 수 있다.

3) 주사하고자 하는 부위에 감염 또는 염증이 있는 환자

4) 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부 이 약 사용에 주의를 요하는 경우는 아래와 같다.

1) 어떠한 형태이든 출혈장애가 일어날 경우

2) 항응고제 치료를 받는 환자 또는 항응고제 용량에 다른 약물을 추가하는 환자

3) 근위축성측삭경화증 환자

4) 말초 신경근 이상을 초래하는 다른 질병을 앓고 있는 환자

5) 치료하고자 하는 근육이 약화나 위축을 보인 경우

6) 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨, 바클로펜 등)를 투여 중인 환자

7) 염신스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신 B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신계 항생제, 항콜린제(브롬화부틸스콜폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약물(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완 작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 보툴리눔 독소 A형을 잘못된 위치에 주사할 경우 인접한 근육을 일시적으로 마비시킬 수 있다. 과용량 주사 시, 주사부위로부터 떨어져 있는 근육의 마비를 유발시킬 수 있다. 일반적으로 이상사례는 주사 후 첫 1주 내에 발생하며 사실상 일시적이다. 이는 주사부위에 제한 적일 수 있다 (즉, 주사부위의 국소통증, 압통, 출혈). 이상사례들은 이 약의 활성성분과 주사과정 또는 둘 다에 관련될 수 있다. 국소화된 근육쇠약은 보툴리눔 독소에서 예상된 약리학적 작용의 하나이다. 주사기술에 의해 유발될 수 있는 눈꺼풀처짐은 이 약의 약리학적 작용과 관련되어 있다. 어느 시기이든 주사후 국소통증, 염증, 감각이상, 감각저하, 압통, 가려움, 혈종, 부종/부기, 국소 감염 출혈 또는/그리고 멍이 주사와 관련하여 발생할 수 있다. 실신, 순환기계 장애, 구역 또는 이명과 같은 주사전 불안과 관련된 일시적인 미주신경성 반응이 발생할 수 있다. 주사부위에 국소통증이나, 압통 및 출혈이 있는 경우에는 사용을 제한하여야 한다. ※ 약물이상반응 빈도에 따른 분류 임상시험에 근거하여 약물이상반응의 빈도는 아래와 같다. 약물이상반응의 빈도에 대한 카테고리는 다음과 같다. - 매우 흔함 (≥1/10) - 흔함 (≥1/100, ＜1/10) - 흔하지 않음 (≥1/1,000, ＜1/100) - 드묾 (≥1/10,000, ＜1/1,000) - 매우 드묾 (＜1/10,000) 미간주름개선

1) 이 약의 사용으로 보고된 약물이상반응은 아래와 같다. 신경계 질환 흔함: 두통 흔하지 않음: 안면마비(안검하수), 미주신경성 실신 안질환 흔하지 않음: 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀처짐, 시야흐림 위장관 질환 흔하지 않음: 구역 피부 및 피하조직 질환 흔함: 가려움 흔하지 않음: 가려움, 피부 결절 근골격계 및 결합조직 질환 흔함: 메피스토 징후, 무거운 느낌 흔하지 않음: 근육의 경련(muscle twitching), 근육 동통(muscle cramps) 감염 흔하지 않음: 기관지염, 비인두염, 인플루엔자 일반적 장애 및 주사부위 상태 흔하지 않음: 주사부위반응(멍듬, 가려움), 압통, 독감증상, 피로 정신질환 흔하지 않음: 우울증, 불면증 귀 및 미로질환 흔하지 않음: 이명 ※ 부가적으로, 이 약과의 비교임상시험에서 대조약으로 사용된 다른 보툴리눔 독소 A형 제제에서 나타난 이상사례 및 빈도는 아래와 같으며, 이 이상사례는 이 약의 사용에 의해서도 나타날 수 있다. 신경계 질환 흔하지 않음: 지각이상, 어지러움 안질환 흔하지 않음: 안검염, 안통 위장관 질환 흔하지 않음: 구강 건조 피부 및 피하조직 질환 흔하지 않음: 광과민성, 피부 건조 감염 흔하지 않음: 감염

2) 국내에서 4년 동안(2011.9.1~2015.8.31) 중증도 이상의 미간주름을 가진 605명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 2.5%(15명/605명, 18건)이었고 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.0%(6명/605명, 8건)로, 주사부위 통증 0.5%(3명/605명,3건), 두통, 눈썹 상승 각 0.3%(2명/605명, 2건), 열감 0.2%(1명/605명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다. -예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.5%(3명/605명, 3건)로 열감 0.5%(3명/605명, 3건)이 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.2%(1명/605명, 1건)로 열감0.2%(1명/605명, 1건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다. -이 약에 대한 국내 재심사(중증도 이상의 미간주름) 기간 동안 수집된 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989~2015.12)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 없었다. 시판후 부작용 독감유사 증상과 붓기, 부종 (투여부위와 먼 부위에서 발생), 홍반, 가려움, 발진 (국소와 일반 부위)과 무호흡이 보고되었다. 외안각주름(눈가 주름) 개선

1) 이 약의 사용으로 보고된 약물이상반응은 아래와 같다. 안질환 흔함: 안검부종, 안구건조, 안구통증 일반적인 장애 및 주사부위 통증 흔함: 혈종 피부 및 피하조직 질환 흔함: 백반증

2) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 중등증 내지 중증의 외안각 주름(눈가 주름)을 가진 661명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.82%(12/661명, 14건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응 보고는 없었다. 이마주름 또는 상부 안면 주름(미간주름, 눈가주름, 이마주름) 개선

1) 상부 안면 주름(미간주름, 눈가주름, 이마주름) 개선에 대해 이 약의 사용으로 보고된 약물이상반응은 아래와 같다. 일반적 장애 및 주사부위 상태 흔함: 주사 부위 혈종, 주사 부위 통증, 주사 부위 홍반, 불편감(이마 부위가 무거운 느낌) 안질환 흔함: 눈꺼풀 처짐, 안구 건조증 신경계 질환 매우 흔함: 두통 흔함: 감각저하 피부, 피하조직 질환 흔함: 눈썹 처짐 근골격계 및 결합조직 질환 흔함: 안면 비대칭 흔함: 메피스토 징후 위장 질환 흔함: 오심

2) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과 국내에서 재심사를 위하여 4년동안 중등증 내지 중증의 이마주름 또는 상부 안면 주름(미간주름, 눈가주름, 이마주름)을 가진 654명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.07%(7/654명, 총 7건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 없었다. 일반적 사항 보툴리눔 독소 A형을 함유한 다른 제제에서 아래와 같은 부가적인 정보가 보고된 바 있다. 이러한 이상사례가 이 약의 투여에 의해서도 나타날 수 있다. 동물에서 발암 및 유전독성에 대한 평가는 수행되지 않았다. 동물 독성 다른 보툴리눔독소 제제의 방광주변부에 잘못 주사된 경우를 평가하기 위한 연구에서, 전립선 요도와 상부직장에 총 6.8U/kg투여시(단회투여) 4마리 중 한마리의 수컷 원숭이에서 방광결석이 관찰되었다. 수컷 또는 암컷 원숭이에게 36U/kg(인체 용량의 약 12배) 까지 단회 또는 4회 반복하여 방광내 직접 주사시 또는 암컷 랫트에 100U/kg(인체 용량의 약 33배)까지 단회 투여시 방광결석은 관찰되지 않았다. ※ 과량투여의 증상 보툴리눔 독소 A형의 용량증가는 주사부위에서 원거리의 신경근의 마비를 보일 수 있다. 과량 투여 시의 증후와 증상은 주사 직후에 분명하게 나타나지 않으며 전신적인 쇠약, 눈꺼풀처짐, 복시, 호흡장애, 삼키기 또는 말하기 장애 또는 흡인폐렴의 원인이 되는 호흡기 근육의 마비를 일으킨다. ※ 과량투여시의 처치 과량투여의 경우, 환자는 수 일 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 중독증상이 나타날 경우, 일반적인 보존적 처치가 가능하도록 입원이 필요하다. 호흡근의 마비가 발생할 경우 개선될 때까지 삽관 및 보조적 호흡법이 요구된다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다. 항독소는 투여시점에 있어서 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다. 초회 주사 후 1달 이내에 아무런 치료효과가 발생하지 않으면 다음과 같은 조치를 취해야 한다 : 최초 주사에 실패한 환자는 1차 무반응자로 간주된다. 너무 빈번한 투여는 항체 형성의 위험을 증가시킬 수 있다. 항체 발생에 의한 2차 무반응자가 다른 보툴리눔 독소 A형 제제의 치료보다 이 약의 치료에서 더 낮은 빈도로 발생한다고 조사된 바는 없다. 무반응자의 경우에는 대체 치료가 고려되어야 한다. 이 약은 사용 전에 무균의 보존제가 없는 0.9% 생리식염수로 재구성한다. 재구성 및 희석은 특히 무균을 기대할 수 있는 우수한 지침에 따라 수행되어야 한다. 유출되는 것을 방지하기 위하여 plastic-lined paper 타월 위에 희석된 바이알과 주사기를 놓고 사용하는 것이 좋은 방법이다. 적절한 양의 용매 (※ 희석표 참조)를 주사기에 주입한다. 바늘을 주입하기 전 70% 알코올로 바이알의 고무막 부분을 깨끗이 소독한다. 용매를 바이알 내로 부드럽게 주입한다. 바이알에 용매를 주입할 때 진공상태가 유지되지 않는 바이알은 폐기되어야 한다. 재구성된 이 약은 부유물이 없는 무색의 용액이다. 고무 마개를 통해 바늘을 수직으로 삽입한 후 기포가 생기지 않도록 용매를 바이알 내로 부드럽게 주입한다. 재구성에는 20 27G 크기의 주사 바늘이 권장된다. 바이알에 용매를 주입할 때 진공상태가 유지되지 않는 바이알은 폐기해야 한다. 바이알에서 주사기를 빼내고 바이알을 조심스럽게 돌리고 위 아래로 뒤집어 이 약과 용매를 혼합한다. 이 때 격하게 흔들지는 않는다. 필요시 재구성에 사용한 바늘을 바이알에 그대로 두고서 새 멸균주사기로 필요한 용액의 양만큼 빼내야 한다. 위에서 기술한 재구성 용액이 뿌옇게 보이거나 뿌연 침전물 또는 부유물이 있을 경우 사용하지 말아야 한다. 권장되는 희석방법은 아래의 표와 같다. 희석액의 첨가량 (주사용 0.9% 생리식염수) 0.1 mL당 unit 용량 0.25 mL 0.5 mL 1.0 mL 2.0 mL 4.0 mL 20 U 10 U 5 U 2.5 U 1.25 U NOTE : 이 희석액은 0.1 mL 주사를 기준으로 계산하며 투여량의 증감은 주사 용량을 증감함에 의해 가능하다; 0.05 mL (투여량에서 50% 감소) ~ 0.15 mL (투여량에서 50% 증가) 주사를 위해 용해시킨 제제는 2~8℃로 24시간 보관된 후에는 주사에 사용되지 않더라도 폐기되어야 한다. 안전한 폐기를 위하여 사용되지 않은 바이알은 소량의 물에 재구성한 후 고압 멸균한다. 사용한 용기(바이알, 주사기 등)도 역시 고압 멸균하여야 하며 잔량의 제제는 수산화나트륨용액 (0.5%, 1.0% 또는 0.1N NaOH)을 사용하여 불활성화 시킨다.

1) IDT Biologika GmbH 제조제품: 밀봉용기, 2~8℃, 제조일로부터 48개월 보관. Merz Pharma GmbH Co. KGaA 제조제품: 밀봉용기, 1~25℃, 제조일로부터 36개월 보관.

2) 재구성액 : 희석액이 담김 바이알은 2~8℃로 24시간까지 냉장 보관할 수 있다. 본제에는 항균제가 포함되어 있지 않으므로, 희석액 조제 후 즉시 사용할 것을 권장한다. 이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려든 의사와 상담한다. 이상사례의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상사례는 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.